遗传因素与CHD发病关系探究,发行中国南方国际航班机票的儿童忘记添加冠心病有关系吗？
遗传因素与CHD发病关系探究
发行中国南方国际航班机票的儿童忘记添加冠心病有关系吗？儿童票没有问题
CHD联盟和CHDbits是什么关系？
冠心病联盟是一个开放注册的高清视频论坛。 它是国内高清影视行业的顶级论坛之一。 CHDBits是冠心病联盟的PT站，俗称“内部站”。它是目前中国最丰富和最受欢迎的高清铂站。 注册不开放，甚至邀请注册目前也已关闭，使得进入更加困难。 私人追踪器的缩写。
发行中国南方国际航班机票的儿童忘记添加冠心病有关系吗？
发行中国南方国际航班机票的儿童忘记添加冠心病有关系吗？儿童票没有问题
CHD联盟和CHDbits是什么关系？
遗传因素与CHD发病关系探究范文
摘要:先天性心脏病(CHD)是最常见的出生缺陷，严重危害人口健康。遗传因素与冠心病的关系一直受到国内外学者的关注。了解遗传因素在冠心病发生、发展和预后中的作用具有重要意义。影响冠心病的遗传因素包括染色体数目和结构异常、各种点突变、拷贝数变异、CNV)、脱氧核糖核酸剪接位点突变、核糖核酸突变和表观遗传修饰。本文对冠心病与染色体畸变、单基因突变、拷贝数突变和新生儿突变的关系进行了简要概述。
关键词:先天性心脏病；染色体；拷贝数变化；外显子测序；新生儿突变；
先天性心脏病遗传因素的研究进展
赵强
广州医科大学金迈医学院实验室临床基因组学系，广州金迈诊断学
摘要:
先天性心脏病是最常见的出生缺陷，严重影响人类健康。冠心病的遗传因素日益成为世界关注的焦点。了解遗传因素在冠心病发病、发展和预后中的重要作用是非常重要的。染色体数目和结构异常、点突变、基因剪接位点突变、拷贝数变异、核糖核酸突变和表观遗传学修饰等多种遗传因素在冠心病的发生中起着重要作用。本文仅关注染色体异常、单基因、拷贝数变异和冠心病新突变的有效性。
关键词:
先天性心脏病；染色体异常；拷贝数变化；完整外显子测序；从头突变；
先天性心脏病(CHD)是最常见的出生缺陷，占全球活产的2% ~ 3%，[1，2]。根据中国卫生计生委的出生缺陷监测数据，2012年冠心病发病率为40.06/ 10，000，2014年为50.20/ 10，000。2005年，冠心病的发病率从出生缺陷发病率的第4位上升到第1位，成为中国最重要的出生缺陷类型。冠心病的临床表现多种多样，严重程度明显不同。轻度病例，如室间隔缺损，可在出生后自行闭合。法洛四联症等重症严重影响心脏的功能和结构，死亡率高。冠心病常伴有全身性多器官畸形，这是新生儿死亡的主要原因之一，[1，2，3]。
传统观念认为冠心病是环境因素和遗传因素共同作用的结果，其中环境因素占主导地位，尤其是孕产妇感染、妊娠并发症、吸毒和暴露于有害射线等。，这是导致冠心病的重要因素。然而，随着技术的发展，发现当患者有家族史、近亲繁殖史和单卵双胞胎家族史时，冠心病的发病率显著更高。各种染色体畸变经常伴随着不同类型的冠心病。各种迹象高度表明遗传因素在[冠心病的发病机制中起着重要作用。
当代遗传学技术的发明和应用，特别是染色体微阵列技术、第二代和第三代脱氧核糖核酸测序等高通量技术，为阐明遗传因素在[5，6，7]冠心病发生中极其重要的作用提供了有力的依据。基因研究特殊基因组学研究对于揭示冠心病的病理生理机制、风险评估、临床管理和基因咨询具有重要意义。本文旨在探讨冠心病的遗传因素和病因。
ⅰ染色体畸变和冠心病
染色体数目和/或结构异常是各种先天性畸形的重要原因。染色体异常，如常染色体异常、性染色体异常、染色体微缺失和微复制综合征，经常在患有各种先天性心脏发育不良的患者中发现。
1.常染色体异常:
这是冠心病最常见的染色体畸变类型。与冠心病相关的最早确诊常染色体畸变是唐氏综合征(也称为21三体综合征)。大约一半的21三体综合征患者伴有不同类型的冠心病，包括常见的房间隔缺损、心脏导管异常和法洛四联症。13三体和18三体患者更容易患先天性心脏发育不良，前者高达90%。
2.性染色体异常:
它也是一种常见的与冠心病相关的染色体畸变类型。例如，大约35%的特纳综合征患者患有心脏畸形。除了45和X染色体外，特纳综合征还可以有许多嵌合体，如45、X/46和XX。45、X/47、XXX或45、X/46、Xi Xq等[8】。临床表现因嵌合体的主要细胞系而异。特纳综合征也可由X染色体的结构异常引起，如X染色体等长臂Xi (Xq)、等短臂Xi (Xp)、长臂或短臂缺失(XXq-、XXp-)、异常的X环染色体形成或带有常染色体的各种易位。在临床实践中，染色体数目异常并不少见，也可能导致心脏发育不良。49.XXXXX病例非常罕见。迄今已报告了大约25起病例。面部异常、骨骼肌发育不良、先天性心脏病和血管发育不良经常可见。最近，一名患者患有产后发育迟缓、内眦赘皮、小头畸形和冠心病。细胞遗传学和分子遗传学研究表明，患者额外的X染色体来源于母亲生殖细胞减数分裂期间的不分离[9]。
3.染色体微缺失和微复制综合征:
也称为邻近基因综合征，是一种相对常见的染色体疾病。由于特殊部位的脱氧核糖核酸序列缺失或重复，个体或相邻基因结构和功能异常，导致相应的蛋白质功能障碍，患者表现出各种临床症状和体征。冠心病是其重要的临床表现之一，也是进行相应遗传分析以排除染色体微缺失微复制综合征的重要指征。研究表明，22q11.2片段的缺失和复制可导致几种综合征，表型可能有显著差异，但都有不同形式的[冠心病10]。迪乔治综合征是最常见的微缺失微复制综合征之一，发病率约为1/3500~4000。在这些病人中经常可以看到严重的冠心病。值得注意的是，临床上更常见的微缺失微复制综合征患者往往表现出多器官异常，冠心病只是常见的表型之一，[11]。例如，威廉姆斯-布鲁恩综合征是由7号染色体长臂缺失引起的染色体疾病。除了严重的冠心病之外，面部、肾脏、甲状腺和其他器官的结构异常也经常出现，并伴有严重的低钙血症[12]。
随着现代分子遗传学检测技术的快速发展，与染色体畸变相关的常见冠心病的病因学研究逐渐深入到分子水平，为更深入理解其病理生理机制提供了重要线索[13]。阿克曼等人[14]对26例伴有房间隔缺损且无缺损的21-三体综合征患者进行了基因组重排，发现20%伴有冠心病的21-三体综合征患者能够检测到潜在的致病基因位点，其中6个基因(col6a1、col6a2、cred1、fbln2、frzb和GATA5)需要特别注意，因为它们与血管内皮生长因子信号通路有关，而血管内皮生长因子信号通路已被证明与房室隔瓣膜的形态发生密切相关。在无冠心病的21三体综合征患者中，只有3%能检测到上述变异，明显低于冠心病组。本研究初步表明，选择具有特定遗传背景的病例，如本研究中的21三体综合征，可以探讨基因型与冠心病临床表现之间的关系。
二。单基因遗传病和冠心病
单基因遗传病是指由单基因异常引起的遗传病，也称为孟德尔遗传病，有数千种。它分为常染色体显性或隐性、X染色体显性或隐性遗传病。单次发病率不高，但总发病率可达4%~5%。这种遗传病也常见于各种冠心病，或者是单一的冠心病表型(如GATA4和NKX2.5基因突变[15)，或者是复杂综合征的一部分，如努南综合征和霍尔特-奥兰综合征[16]。努南综合征(Noonan syndrome)，又称先天性矮小型痴呆综合征，是一种以特殊面部特征、智力发育障碍、冠心病、身材矮小和骨骼发育异常为特征的多种先天性畸形。据统计，活产儿的发病率为1/1000~1/2500。该病具有明显的遗传异质性，其常见模式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和基因突变引起的散发病例。在并发冠心病的综合征中，努南综合征仅次于21三体综合征。约70%~80%的患者与有丝分裂原激活蛋白激活信号通路(RAS-MAPK) [17中PTPN11等8个基因的突变有关。这些基因的阳性筛选有助于诊断，但阴性检测不能排除努南综合征。
三。新生儿突变和冠心病
在人类30亿个碱基对中，只有大约2%是编码序列，称为外显子。外显子总数约为180，000和30兆碱基。全外显子测序法使我们能够以更快的速度和更低的价格分析单个基因的组成。该技术不仅可以分析孟德尔遗传性疾病，即单基因疾病，还可以分析复杂的多基因位点疾病。该技术的应用为探索冠心病的遗传原因提供了新的途径和大量的数据。
所谓新生儿突变或从头突变是指个体发育过程中发生的遗传变异，导致个体发育异常和各种异常，而父母的基因和表型是正常的[18]。研究这些突变对于进一步了解冠心病的病因和发病机制具有重要意义。扎伊迪等人在2013年进行了一项多中心联合研究。采用外显子测序技术检测了362例冠心病患者及其父母，并以此为病例组，以264例健康人及其父母为对照组。通过比较，发现病例组和对照组之间新点突变和小插入和缺失的总数没有显著差异，但是与心脏发育和引起蛋白质结构变化相关的各种新点突变在病例组中显著高于对照组。这些检测到的突变包括无意义突变、剪接位点突变和框架移位突变。更有趣的是，这些突变产生的相关蛋白在染色质的形成和功能中发挥了重要作用，这些蛋白与H3K4基因甲基化的产生和去除之间的关系更加明显。染色质结构变化在心血管发育中的广泛作用以及一些罕见先天性心脏病综合征(如歌舞伎综合征)的发病机制已有报道。然而，研究表明H3K4基因甲基化对冠心病发病机制的影响比以前的认知水平[20]更复杂。H3K4经常出现在自闭症等其他出生缺陷中。这些不同出生缺陷的发生与染色质的结构和功能变化之间是否有共同的机制，非常值得进一步研究。
四.染色体拷贝数变异与冠心病
染色体拷贝数变异(CnV)指基因组中大小从1000到数百万碱基对的染色体片段的缺失或复制。这种变异占人类基因组总数的10%以上。染色体拷贝异常通常通过比较基因组杂交或单核苷酸多态性芯片杂交来分析。随着检测到越来越多的巨细胞病毒，巨细胞病毒与冠心病的关系越来越受到[21，22，23]的关注。不同解剖部位的冠心病类型涉及不同的中枢神经系统，某些与中枢神经系统相关的冠心病可反复发生。这种反复的冠心病经常伴有其他器官的畸形[24，25]。
2009年，格林威团队首次发现CNVs与法洛四联症之间的关系。在114名TOF患者中，约10%携带罕见的中枢神经系统病毒[23]。随后，西尔弗赛德等人[26]在2012年分析了400名飞行时间患者的9个中枢神经系统变异位点，其中5%有异常。在9个基因座中，1q21.1既有缺失又有重复，这些基因座以前已被证实与孤独症、精神分裂症和智力低下有关。在大约1.5%的冠心病患者中发现了超过500 bp的罕见和大片段异常，包括1q21.1重复、16p11.2重复和22q11.21重复[27]。
不同类型冠心病的拷贝数变化也不同，[23]。对左心缺损的病例研究发现，病例组与对照组的CNVs检测频率无显著差异，但病例组中大量罕见的CNVs位点更为常见。有趣的是，这些CNVs位点与血管生成有关，大约有25个相关位点已被初步确认为[28]。
全基因组水平的CNVs研究也提供了有意义的线索。对900名健康对照和2000多名冠心病患者(其中800多名为TOF患者)的研究表明，在病例组中，超过100 bp的拷贝缺失更常见。这些罕见的缺失与WTN信号通路有关，该通路与冠心病发生的许多环节密切相关[29]。
总之，各种常染色体、性染色体数目和结构异常、染色体微缺失和微复制综合征、单基因遗传病、新生突变和染色体拷贝数变异与冠心病的发生、发展和预后密切相关。
自从35年前国内外学者开始研究冠心病的遗传原因以来，随着科技的飞速发展，越来越多的遗传因素被发现与冠心病的发生发展密切相关。各类单基因遗传病、染色体结构和数目异常、微缺失微复制综合征、染色体拷贝数变异、基因组点突变、剪接位点异常等。已经或正在为我们提供更好的干预冠心病的方法，特别是预防先天性心脏病的出生缺陷。由于篇幅所限，本文没有详细阐述表观遗传因素、非编码序列的影响以及常见遗传位点和冠心病的相关研究、现状和进展。并不是说这些因素不重要。事实上，只有通过不同层次、不同技术的综合研究，才能全面、深入地了解遗传因素在冠心病病理生理过程中的重要作用，为准确诊断、治疗和预防提供依据。研究表明，高通量技术的充分合理应用是未来研究的主要方向，应引起高度重视，探索环境和基因相互作用与冠心病的关系，加快多中心国际合作。
参考
[1]兰布雷希特，德弗里恩德特，德里斯科尔达，等。低表达血管内皮生长因子应用型增加法洛四联症的风险:一项基于家庭的关联研究[。《医学遗传学》，2005，42 (6) :519-522。
《先天性心脏病遗传网络研究:原理、设计和早期结果》，[。Circ Res，2013，112 (4) :698-706。
[3][3]艾碧亚，李赛斯，何东，等.先天性心脏病新生儿先天性异常的患病率诊断[.安儿科心脏杂志，2014，7 (2) :86-91。
[4]范德·博姆特，佐梅尔·阿奇，兹温德尔曼·阿，等.先天性心脏病的流行病学变化.Nat Rev Cardiol，2011，8 (1) :50-60。
[5]阿布拉维·赫，阿布拉维·赫，巴格纳尔·知识管理，等.心脏发育和先天性心脏病的分子洞察:来自阿拉伯国家的最新综述[.趋势心血管医学，2015，25 (4) :291-301。
[6]雷姆HL。疾病靶向测序:临床的基石[。《遗传杂志》，2013，14 (4) :295-300。
[7]夏荣，阿拉德，阿不思提尼等。心肌疾病的遗传咨询和检测:欧洲心脏病学会心肌疾病工作组的立场声明[。《欧洲心脏杂志》，2010，31 (22) :2715-2726
余宝生。特纳综合征的诊断和治疗[。中国实用儿科杂志，2013，28 (8) :561-563
[9]德米汉·奥，丹里弗迪·恩，伊尔马斯·MB，等.一个新的五体症病例报告和新的临床发现[.巴尔干医学遗传学，2015，18 (1) :85-92
[10]钟JH。蔡军，苏金，等。两个22q11.2缺失综合征家系三代的全基因组测序和整合基因组分析方法，基因型与表型相关性[。哼突变，2015，36 (8) :797-807。
[11]圣阿古斯丁·JT，克莱纳·恩，格拉纳斯·克，等.肾性出生缺陷与先天性心脏病之间的遗传联系[.Nat Commun，2016，7:11103。
[12]柯泽巴，克努特森右，叶莉，等.由弹性蛋白单倍足引起的心血管表型遗传修饰因子通过外源性非执行作用发挥作用[.《生物化学》，2011，286 (52) :44926-44936。
[13]拉娜-埃洛拉，华生-斯凯尔斯，瘦长，等。使用新的小鼠定位板对唐氏综合征相关先天性心脏缺陷进行遗传解剖[。Elife，2016，5:e11614。
[14]阿克曼，洛克埃，费恩戈尔德，等.唐氏综合征相关房室间隔缺损中血管内皮生长因子-α途径基因有害变异的过量.《基因杂志》，2012，91 (4) :646-659。
[15]温斯顿·约翰逊，舒尔基·策，陈毅，等. Nkx2-5突变所致室间隔缺损的复杂特征分析[.Circ心血管遗传学，2012，5 (3) :293-300。
[16]陈存仁，傅士华，陈开宁，等.努南综合征一例[，海南医学，2014，25 (1) :138-139 .
[17]刘晓靓，傅立军。努南综合征的诊断和治疗进展，[，临床儿科杂志，2016，34 (1) :64-67。
[18]洪西，扎伊迪，申毅，等.先天性心脏病伴神经发育和其他先天性异常的新突变[.科学，2015，350 (6265) :1262-1266。
[19]扎伊迪，崔明，瓦基莫托，等.先天性心脏病组蛋白修饰基因的新突变[.自然，2013，498 (7453) :220-223。
[20]奥罗克·BJ，维维斯·L，傅伟，等。多重靶向测序鉴定自闭症谱系障碍中反复突变的基因[。科学，2012，338 (6114) :1619-1622。
[21]雷东，石川，惠誉，等。人类基因组拷贝数的全球变化[。自然，2006，444 (7118) :444-454。
[22]法克罗·卡，崔明，威尔·SM，等。先天性心脏病患者罕见的拷贝数变异在左右模式中识别出独特的基因[。美国国家科学院学报，2011，108 (7) :2915-2920。
[23]格林威SC，佩雷拉AC，林俊杰，等.从头拷贝数变异体在法洛氏四联症分离的散发性四联症中鉴定新的基因和基因座.Nat Genet，2009，41 (8) :931-935。
[24]伊茨议员，雷米尔-佩罗，马歇尔，等。罕见的拷贝数变异导致先天性左侧心脏病[。PLo SGenet，2012，8 (9) :e1002903。
[25]郭涛，钟JH，王涛，等.组蛋白修饰基因改变22q11.2缺失综合征中的圆锥形心脏表型[.Am JHum Genet.2015，97 (6) :869-877。
[26]西尔弗赛德·CK，莱昂内尔·交流，科斯塔因·戈，等.法洛四联症成人罕见的拷贝数变化暗示了新的风险基因途径[.PLo S Genet，2012，8 (8) :e1002843。
[27]苏梅迪，托普夫，威尔逊·IJ，等.染色体1q21.1重排和GJA5重复在2436名先天性心脏病患者和6760名对照者中的表型特异性效应.哼摩尔热奈特，2012，21 (7) :1513-1520。
[28]佩恩·阿勒，张西南，柯尼希·锡，等.在左心发育不全综合征儿童中发现的亚显微染色体拷贝数变异[.儿科心脏杂志，2012，33 (5) :757-763。
[29]苏梅迪，威尔逊IJ，边沁等。全球罕见拷贝数变异对偶发性先天性心脏病风险的贡献[。《基因杂志》，2012，91 (3) :489-501。