33000字硕士毕业论文非线性聚合物在构建药物缓释光响应胶束中的应用分析
论文类型：硕士毕业论文
论文字数：33000字
论点：胶束,药物,聚合物
论文概述：
本研究以制备理想的药物载体为最终目标，结合非线形聚合物较多的末端官能团与疏水光响应分子在光照下的亲疏水转换反应，通过在亲水非线形聚合物的末端修饰疏水光响应基团，设计合成了
论文正文：
第一章导言
1.1药物递送及其聚合物胶束在其中的应用
近半个世纪以来，药物递送一直是药学、化学、材料科学和生命科学等诸多领域的研究热点，受到广泛关注。然而，由于其自身的物理和化学性质，许多药物不适合在体内、组织或细胞中直接传播。因此，寻找合适的药物载体实现药物传播已成为人们的选择。
载体的功能是将特定药物携带到目标区域，控制药物以一定速度释放，与患病组织相互作用，从而达到治疗疾病的效果。理想的药物载体在输送治疗疾病的药物时至少应满足安全性和有效性的要求。从安全性的角度来看，载体材料应该无毒，具有良好的生物相容性，并且不与人体发生免疫反应。同时，载体材料应具有适当的生物降解性，并能在药物释放后迅速降解并排出体外。此外，如果药物在临床治疗过程中释放过快或在正常组织中释放，将会带来负面影响，因此控制药物在特定位置以适当的速度释放非常重要。这要求药物载体具有刺激反应性，并且它们的药物释放行为可以通过各种环境刺激来控制。从效率的角度来看，载体应该具有很强的载药能力。更重要的是，如果载体能够实现靶向给药，在病灶处选择性地聚集和释放药物，这将大大提高药物治疗的效率。在大多数实体肿瘤组织中，有广泛的增强渗透性和滞留效应(EPR效应)。药物载体可以被动靶向肿瘤部位，以在肿瘤组织中实现大量聚集。然而，为了通过电子顺磁共振效应实现被动靶向给药，载体应在血液中循环足够长的时间，这要求其具有足够的稳定性。
聚合物胶束的药物包封可以通过物理包封、静电作用或化学键来实现。对于大多数疏水抗癌药物，通常使用透析法、水包油乳液法或固相分散法，它们通过疏水作用被包封在胶束的疏水核心中。载药胶束到达指定区域后，其释药行为与载药方式、载药量和胶束本身的特性有关。图1-2显示了聚合物胶束的形成，并简要总结了它们作为智能药物和基因递送载体的许多优点。首先，聚合物胶束的组装可以通过疏水作用、静电作用或金属复合等各种驱动力来完成，因此制备方法简单。其次，两亲性聚合物的柔性链形成胶束的亲水性壳，为胶束提供优异的生物相容性和刺激响应能力。胶束的疏水核心作为储药容器，不仅可以稳定地容纳各种疏水药物，而且有助于实现药物的控释或刺激反应释放。另外，胶束表面官能团的引入可以使聚合物胶束获得主动靶向，大大提高疾病治疗的效率。最后，通过选择合适的组装基质并控制聚合物胶束的大小与病毒相似，胶束可被赋予高渗透性和组织渗透能力。
1.2聚合物胶束的形成和非线性聚合物的溶液自组装
在水中，当浓度高于某一临界值时，两亲性小分子表面活性J也在疏水相互作用的驱动下聚集形成胶束，称为临界胶束浓度(临界胶束浓度)。与小分子表面活性剂相似，两亲聚合物在选择性溶剂中仍然保持不同嵌段之间的不相容性。当浓度高于某一临界值时，它们也会在疏水相互作用、静电相互作用、氢键、范德华力等作用下聚集。，形成各种聚集体。小分子表面活性剂的临界胶束浓度一般为10-3-10-4 m，嵌段共聚物的临界胶束浓度比嵌段共聚物的临界胶束浓度小约3个数量级，嵌段共聚物为10-6-10-7 m。这个过程被称为两亲性聚合物的胶束化。胶束化由热力学驱动，是一个自发的过程，有时达到热力学平衡。在特定的实验操作中，制备聚合物胶束的两种经典方法是透析法和直接溶解法。透析法，也称为溶剂交换法，是目前研究中最常用的方法。其步骤是将聚合物溶解在亲水性和疏水性嵌段的共溶剂中，然后将水作为疏水性嵌段的沉淀剂逐步加入到聚合物溶液中。当加入的水量达到某一临界值时，共聚物开始自组装。该方法的缺点是难以完全去除有机溶剂，不利于胶束在生物医学领域的应用。直接溶解法要求聚合物的可溶性嵌段比不溶性嵌段长得多，可用于制备星形胶束。该步骤是将聚合物直接加入水或其他介质中形成胶束。
1.3刺激响应聚合物胶束
由于药物释放过快或到达病变部位前释放过快会对正常组织或细胞产生副作用，药物释放过慢不仅不能对疾病产生预期的治疗效果，还可能导致病变组织产生耐药性，因此控制载体的药物释放行为在药物递送中具有重要意义。控制药物载体药物释放行为的有效措施是赋予其刺激反应性。如前所述，聚合物胶束作为药物载体的一个重要优点是可以容易地将各种刺激因子引入两亲性聚合物的亲水或疏水片段中，以制备刺激响应性聚合物胶束。当外部环境稍有变化时，刺激响应胶束将分裂或经历形态转变和自身性质的其他变化。这些变化可用于控制药物释放行为。有许多刺激因子可用于构建刺激响应胶束，包括内部刺激如11值、氧化还原环境、离子强度和生物分子，以及外部刺激如温度、超声波和光。本节将举例介绍三种最常见的刺激响应胶束，而光响应胶束将主要在下一节讨论。
由于肿瘤细胞生长速度快于正常细胞，且肿瘤组织中的血液氧和营养不足，肿瘤细胞长时间生长在缺乏氧和营养的环境中，产生更多的代谢产物如乳酸，这使得肿瘤附近组织液的酸碱度低于正常组织。此外，我们知道在正常组织或血液中，细胞液的酸碱度约为7.4，而强化物的酸碱度在5.0至6.5之间，溶酶体的酸碱度较低，为4.5至5.0。因此，通过利用这些差异、使用酸性酸碱度作为内部刺激以及设计对酸碱度有反应的药物载体，有可能实现抗癌药物在肿瘤组织或细胞的不同区域中的选择性释放。
第二章两亲梳状聚合物的组装及其光响应性
2.1简介................17
2.2实验部分..............................19
2.3结果和讨论……22
2.3.1聚合物的合成和表征聚合物胶束的制备和表征……23[/比尔/] 2.3.2.......26[/溴/] 2.3.3光对胶束的影响……28
2.3.4胶束对模型药物的光控释放……30[/比尔/] 2.4结论.........31 [/溴/]第三章基于超支化聚合物的可逆光响应胶束.........33
3.1导言……33
3.2实验部分........35
3.2.1原材料和试剂……35
3.2.2仪器和特性.........35
3.2.3两亲性超支化聚合物的合成.........36
3.2.4聚合物胶束的制备……36
3.2.5临界胶束浓度的测定……37
3.2.6体外细胞毒性评价……37
3.2.7胶束发光实验........37 [/BR/] 3.2.8胶束对抗癌药物的包合和体外释放........38[/溴/] 3.2.9通过胶束释放模型药物并重新包含……39
3.3结果和讨论.......40
3.3.1聚合物的合成和表征.......40[/溴/]3.3.2胶束的制备和表征......42
3.3.3光对胶束的影响........44
3.3.4胶束对抗癌药物的包封和体外持续释放........47
3.3.5模型药物通过胶束的可逆光控释放和再包封........50
第四章全文结论……53
4.1全文主要结论……53
4.1.1两亲梳状聚乙二醇衍生物的组装和光响应行为.......53
4.1.2可逆光响应药物载体……53
4.2特性和创新......54
4.3问题和前景……54
参考资料........55
第四章全文结论
4.1全文的主要结论
本研究的最终目标是制备理想的药物载体。两亲性非线性聚合物是通过结合非线性聚合物的更多末端官能团与疏水性光响应分子在光下的亲水-疏水转化反应，修饰亲水性非线性聚合物末端的疏水性光响应基团来设计和合成的。然后，让它们在水中自组装，构建两种具有良好生物相容性的光响应聚合物胶束，并研究它们在光下的药物截留和释放行为，探索它们作为药物控释智能载体的可能性。
4.1.1两亲梳状聚乙二醇衍生物的组装及其光响应行为
利用亲水梳状聚乙二醇的末端羟基与疏水分子2-重氮-1-萘醌-5-磺酰氯反应，成功合成了光响应两亲梳状聚乙二醇衍生物CPEG-g-DNQ。含重氮萘醌基团的聚合物可自发组装成球形胶束，在水中具有良好的生物相容性。用荧光探针法测得聚合物的临界胶束浓度为0.064毫克mL^。由于重氮萘醌在光照条件下会发生亲水-疏水转化，胶束在紫外光照射后会崩解。选择荧光染料香豆素102作为疏水性模型药物装载到胶束核心。荧光发射光谱结果表明，光可以调节香豆素102的释放行为。
4.1.2由改性超支化聚磷酸盐构建的可逆光响应药物载体
成功制备了含螺吡喃基团的两亲性超支化聚合物HPHEEP-SP，并通过含羧基螺吡喃与羟基封端的超支化聚磷酸盐反应进行生物降解。两亲性超支化聚磷酸盐衍生物可在水中自组装成大小约为186 nm的球形胶束，以尼罗红为荧光探针测定的聚合物临界胶束浓度为O.OSSmgmL^MTT测试结果表明所得胶束对细胞毒性低。由于螺吡喃在不同光照下可以发生可逆的光异构化转化，因此通过紫外光和可见光的交替照射可以实现胶束粒径的可逆调节。胶束能够成功地含有抗癌药物阿霉素，体外释药实验表明胶束对抗癌药物具有缓释能力。最后，利用荧光发射光谱进一步跟踪和验证模型药物的胶束包封、光控释放和再包封。
4.2特征与创新
本研究以生物相容性好的非线性聚合物为研究对象，通过在亲水聚合物末端引入光响应疏水分子，探索了利用这种特殊结构聚合物构建智能药物载体的可能性。
在第一个体系中，我们通过修饰水溶性梳状聚乙二醇末端的重氮萘醌分子，制备了生物相容性光响应聚合物胶束，并利用光作为开关来控制香豆素102的释放行为。该系统的特点是多臂结构的梳状聚乙二醇比线性聚乙二醇具有更强的抗蛋白质吸附能力，因此制备的胶束可以在血液中长时间循环，有利于药物聚集到肿瘤部位。此外，系统中使用的重氮萘醌分子也在近红外光下发生沃尔夫重排反应，因此预计胶束的药物释放行为可以通过近红外光来控制。
在第二个体系中，我们通过合成螺吡喃修饰的超支化聚磷酸盐衍生物组装了可生物降解的可逆光响应药物载体，实现了光控下模型药物的可逆释放和再包封。本研究的独特之处在于所选择的超支化聚磷酸盐同时具有良好的生物相容性和生物降解性，因此所制备的胶束也应该能够在体内降解，这有利于药物释放后载体材料从体内排除。螺吡喃分子的光响应是可逆的，有利于载体的制备、保存和临床应用。
4.3问题与前景
刺激响应聚合物胶束的制备是高分子科学和药物传递领域的一个热点研究方向。本研究选择了一种新的刺激因子——光和一种特殊的组装基质——非线性聚合物来构建一种控制药物释放行为的理想药物载体。这项工作取得了一些初步成果，但仍有许多后续问题有待进一步解决。
首先，本研究涉及的两个系统仅进行了体外药物释放模型研究，没有进行进一步的细胞实验，甚至动物实验。然而，药物载体在细胞内或体内的转运会遇到稳定性、能否被细胞吞噬等诸多问题，这是未来的发展方向。此外，第一个系统中使用的重氮萘醌分子具有响应近红外光的能力，而本工作中使用的光源是紫外光。进一步研究胶束在近红外光下的行为对其在生物医学领域的应用具有重要意义。
参考
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