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炎性细胞因子对细胞色素P450酶的调节作用,细胞色素P450同工酶的分布

炎性细胞因子对细胞色素P450酶的调节作用

细胞色素P450同工酶的分布现在已经清楚,细胞色素P450系统与肝脏代谢有关。CYP1、2和3家族约占肝脏P450总含量的70%,并负责大多数药物的代谢。根据它们在肝脏中的表达,CYP3A约占肝脏P450总量的30%,CYP2A 2约占20%,CYP1A2约占13%,CYP2E1约占7%,CYP2A6约占4%,CYP2D6约占2%。在包括小肠在内的大量组织中,

对细胞色素p450酶的抑制是什么意思

泮托拉唑(泮托拉唑钠肠溶片)的作用:泮托拉唑(泮托拉唑钠肠溶片)通过特异性作用于胃粘膜壁细胞来抑制胃酸分泌,从而降低壁细胞中H+-K+-三磷酸腺苷酶的活性 与奥美拉唑相比,泮托拉唑钠肠溶片对细胞色素P450酶的抑制作用较弱。 某些同工酶活性在疾病状态变化中的作用对癌症、肾上腺增生和帕金森病的形成具有一定的意义 吸烟者可以增加CYP1A1(芳香烃羟化酶)的活性,这更有可能导致肺癌。 已经证明,个体CYP1A1的遗传差异增加了肺癌的风险,并且包含特定的稀有等位基因。每种细胞色素P450同工酶由蛋白质和血红素基团补偿部分组成。 细胞色素P450酶系统催化内源性和外源性化合物的代谢 内源性和外源性底物的生物转化使这些化合物在排泄前具有亲水性或极性。 反应分为单相反应和两相反应。 在单相反应中,细肝细胞色素P450系统在药物代谢中发挥重要作用,将药物从疏水型转化为易于排泄的亲水型。 生物转化反应通常可分为依赖细胞色素P450的第一阶段和第二阶段结合反应 近年来,药物的肝外代谢在药物体内的整体降解中起着一定的作用,这一点已得到明确。 对胃肠道生物转化的早期研究已经证实存在许多类型的细胞色素P450,但不知道不同的物种和组织具有相似的同种型。 研究人员根据同工酶的光谱特征、电泳迁移率或底物来命名同工酶 随着人们对氨基酸序列理解的迅速发展,Nehert和他的同事们提出了一个基于通用氨基酸序列的通用系统。

细胞色素P450同工酶的分布

细胞色素P450同工酶的分布现在已经清楚,细胞色素P450系统与肝脏代谢有关。CYP1、2和3家族约占肝脏P450总含量的70%,并负责大多数药物的代谢。根据它们在肝脏中的表达,CYP3A约占肝脏P450总量的30%,CYP2A 2约占20%,CYP1A2约占13%,CYP2E1约占7%,CYP2A6约占4%,CYP2D6约占2%。在包括小肠在内的大量组织中,

对细胞色素p450酶的抑制是什么意思

炎性细胞因子对细胞色素P450酶的调节作用范文

炎症是机体对病原体刺激、受损细胞刺激或外源刺激等有害刺激产生的复杂生理反应的一部分,属于机体产生的保护性反应。

在炎症和感染状态下,巨噬细胞和枯否细胞释放以白细胞介素(IL) -1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和干扰素(IFN)为代表的炎性细胞因子,然后通过这些炎性细胞因子完成一系列免疫应答反应。大量研究表明,炎症反应中释放的一些炎性细胞因子可以下调药物代谢酶的表达和活性。迪克曼等人[1]发现白细胞介素-6可以抑制药物代谢酶的生物合成。类似地,Dallas等人[2]发现白细胞介素-6和白细胞介素-1对细胞色素P450酶(CYP) 3A4生物合成有不同程度的抑制。在给予健康受试者白介素-10后,戈尔斯基等人[3]观察到健康受试者CYP3A活性降低。这些研究都表明炎症细胞因子可以调节CYP,但具体机制至今尚未完全阐明。

在过去的十年里,人们越来越关注CYP及其在药物代谢、消除和组织分布中的作用。炎症免疫反应和细胞因子释放是许多疾病病理过程的一部分,因此其对药物代谢的影响不可低估。本文综述了细胞因子对CYP的调节作用,并探讨了其可能的机制,以期为炎症状态下临床合理用药提供参考。

体外研究

几项研究证实,向体外培养的啮齿动物和人类肝细胞中添加炎症因子将下调某些参与药物代谢的CYP生物合成[4,5]。目前的研究发现,不同细胞因子调节的CYP在人类肝细胞中是不同的,白细胞介素-6可以下调所有CYP基因的表达。Airt-ken等人[6]研究了白细胞介素-1、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α对人肝细胞中CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19和CYP3A4的调节作用,发现白细胞介素-1和肿瘤坏死因子-α都能下调CYP2C8和CYP3A4 mRNA的表达。然而,它对CYP2B6、CYP2C9和CYP2C19的表达没有影响,而白细胞介素-6可以下调CYP2B6、2C8、2C9、2C19和3A4的基因表达。因为CYP2C18在肝细胞中表达较少,所以在本实验中它不受细胞因子的明显影响。

Dicmann等人[1]发现使用白细胞介素-6单克隆抗体可以部分抵消白细胞介素-6诱导的人原代肝细胞CYP3A4和CYP1A2活性的降低。由于CYP基因的表达会随肝细胞培养时间自动下调的问题,李等[7]成功建立了一种新的肝细胞培养方法来解决这个问题,并应用这种新方法研究肝细胞中细胞因子对CYP代谢酶的调节作用,发现白细胞介素-6可以下调CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4的基因表达。此外,帕斯蒂-基尔等人[8]建立的猪肝细胞和肠细胞共培养系统也为研究炎症状态下细胞因子对CYP的调节提供了新思路。

2动物实验研究

动物实验中细胞因子对CYP调节的评估涉及各种动物品系的各种炎症模型。常见的动物模型包括脂多糖诱导的炎症模型、柠檬酸杆菌感染诱导的炎症模型和局部注射松节油或佐剂诱导的关节炎模型。萨那达等人[9]发现,在类风湿性关节炎的动物模型中,模型组肝脏中CYP3A和CYP2B亚家族酶的基因表达和活性显著降低,这与炎性细胞因子肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1和白细胞介素-6的表达增加有关。Nyagode等人[10]发现,当柠檬酸杆菌感染野生型、白介素-6或干扰素-γ基因敲除雌性C57BL/6J小鼠时,大多数CYP基因的表达变化是相同的,这表明CYP可能受一种以上细胞因子的调节。西沃特等人黄等人尽管有足够的证据表明细胞因子参与了CYP的下调,但具体机制尚未完全阐明。目前,研究表明核受体如孕烷x受体蛋白(PXR,NR1I2)和雄激素x受体蛋白(构成型an-dr ostane受体,car,NR1i3)可能参与这一调节过程[6,25,31,32]。PXR和卡尔,两个核受体,属于配体依赖性转录因子超家族,在肝脏[33]中高度表达,这与大鼠、小鼠和人类中许多CYP基因的表达有关。当Cyp3a4被诱导其表达的药物刺激时,PXR可以与CYP3A4启动子的反应元件结合,发挥作用[34]。注射脂多糖后,小鼠肝脏Cyp2b10和CYP3A基因的转录能力下降,这与小鼠[32]中CAR和PXR基因表达的下降显著相关。细胞因子调节CYP的分子机制有待进一步研究。在DSS诱导的大鼠溃疡性结肠炎模型中发现,DSS刺激的大鼠CYP1A1、2C11和3A2活性的抑制可能与炎性细胞因子有关,CYP2A1活性的抑制可能与抗炎性细胞因子有关。Ling等人,摘要用肿瘤坏死因子抑制剂英夫利昔单抗治疗大鼠后,大鼠体内CYP1A和CYP3A亚家族酶的含量增加。所有这些动物实验表明,炎性细胞因子在调节肝脏CYP的表达和活性中发挥重要作用。发现,在某些炎症刺激的作用下,被细胞因子基因或细胞因子受体基因敲除的小鼠中,CYP表达高于正常小鼠。此外,御名方守矢等人此外,在炎症条件下,肠道CYP也被细胞因子下调。在弓形虫感染小鼠模型中,肝脏总CYP和CYP3A亚型分别降低了39%和49%,而肠道总CYP和CYP3A亚型分别降低了43%和48%。作为CYP3A亚型的底物,红霉素在肝和肠中的代谢分别下降了36%和58%,许多研究已经证明,细胞因子在炎症条件下对CYP有下调作用,但是这些CYP的调节作用在不同的动物模型和不同的动物品系[7]中有所不同。。另一项研究发现,小鼠静脉注射干扰素γ后,肝微粒体、上肠和下肠CYP3A亚单位酶的表达分别下降了22%、29%和55%,此外,相同的CYP450可由多种细胞因子调节以响应炎症反应。本文从体外实验、体内动物实验和临床发现三个方面综述了炎症状态下细胞因子对CYP的调节作用,并初步分析了其可能的机制。其中,炎症细胞因子,尤其是白细胞介素-6在感染或炎症下对CYP的下调,将导致被其代谢的药物的药代动力学特征发生变化,从而影响用药生物对药物的反应,甚至引起严重的不良反应。因此,了解疾病状态下的细胞因子可以通过调节药物代谢酶的活性来影响药代动力学特征,对临床用药具有重要意义。。发现在脂多糖处理的小鼠肝脏中由外源物质诱导的CYP的转录和活性受到抑制。查鲁瓦迪等人3份临床报告发现葡聚糖硫酸钠(DSS)治疗或直接注射脂多糖可以减少小鼠肝脏中的CYP。Kusunoki等人[14,15]也观察到了同样的现象。他们发现在DSS诱导的结肠炎小鼠中,肝脏炎性细胞因子水平与对照组相比增加,肝脏CYP (CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E和CYP3A)的mRNA和蛋白表达以及CYP3A置换活性与对照组相比显著降低。

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关于细胞因子对药物代谢酶影响的临床报告首次在自然感染流感的患者中报道。在流感患者的急性感染期间,患者茶碱的消除显著降低了[20】。1994年,谢德洛夫斯基等人参考分别使用茶碱和环己烯巴比妥作为CYP1A2和CYP2C19的探针药物,研究健康男性志愿者在低剂量脂多糖刺激下的炎症反应。结果表明,茶碱和环己烯巴比妥的代谢能力均降低。

虽然在本研究中没有发现细胞因子影响CYP1A2和CYP2C19的代谢能力,导致这两种药物的代谢减少,但是本试验发现这两种酶对药物的代谢能力的大小与炎症反应的强度负相关。随后,谢德洛夫斯基等人在健康女性受试者中也观察到了同样的现象。后来,在人工培养的啮齿动物和人类肝细胞的实验中发现,这种现象可能是由于细胞因子[2]达拉斯,查托帕德亚,森申豪斯,等.白细胞介素-12和-23不改变冷冻保存的人肝细胞中多种细胞色素P450酶的表达或活性[]。药物代谢处理,2013,41( 4) : 689-693下调CYP表达而导致CYP代谢的药物缓慢消除造成的。2002年,Rivory等人[3]格尔斯基江春光,霍尔SD,贝克尔P,等.白细胞介素-10对人细胞色素P450活性的体内效应[.临床药理,2000,67( 1) : 32-43报道,在晚期癌症患者中,血浆白介素-6水平与CYP3A4代谢的红霉素清除率呈负相关。同年,弗莱等人[4]孙曼佳,霍克RL,勒克鲁伊斯埃尔,等.库普弗细胞介导的白细胞介素-2对人肝细胞CYP3A活性的抑制[[]。药物代谢处理,2004,32( 3) : 359-363在充血性心力衰竭患者中发现,分别依赖于CYP1A2和CYP2C19代谢的咖啡因和苯妥英的清除率也与血浆白介素-6水平呈负相关。琼斯等人5埃特肯·埃特,理查森·塔,摩根等。炎症中药物代谢酶和转运蛋白的调节[。《药理毒理年鉴》,2006,46: 123-149发现,艾滋病病毒感染者的肝脏CYP3A4和CYP2D6活性分别比正常人低18%和90%,这与血液中肿瘤坏死因子-α的增加有关。此外,艾滋病病毒感染可改变咖啡因、磺胺甲恶唑、氟康唑等药物在体内的药代动力学特征6埃特肯·埃特,摩根等人。炎症细胞因子对人肝细胞细胞色素P450 2C、2B6和3A4基因水平的基因特异性作用[。药物代谢处理,2007,35( 9) : 1687-1693,类风湿性关节炎患者维拉帕米浓度高于正常人[28,29],脓毒症患者阿托伐他汀Cmax曲线下面积明显高于健康志愿者[30],这可能与患者白细胞介素-6的增加有关。

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目前,关于炎症条件下细胞因子对CYP调节的临床研究报告仍然缺乏。使用细胞模型和动物模型进行研究在数量和质量方面都有一定的局限性。体外实验和动物实验不能准确预测临床实际表现,临床研究是未来努力的方向。此外,炎症状态下细胞因子调节CYP的具体机制尚不清楚,需要进一步研究。

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[1]狄克曼·卢杰,帕特尔·斯克,罗克·达,等.白细胞介素-6和抗白细胞介素-6单克隆抗体对人肝细胞培养物中软骨代谢酶的影响[[]。药物代谢处理,2011,39( 8) : 1415-1422

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