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白细胞介素-30在多种炎症及肿瘤中的作用,用该组的人白细胞介素-2治疗肿瘤怎么样

白细胞介素-30在多种炎症及肿瘤中的作用

根据国内外肿瘤治疗的最新研究,癌症患者的免疫功能,尤其是细胞免疫功能低下,从而导致疾病进展、移动和预后不良。如果把人体的免疫功能比作一个国家的国防力量,各种免疫细胞就是这个国家的军队数量,而细胞功能相当于军队的战斗力。细胞免疫疗法基于

细胞因子的分类及其功能是怎样的?

1.白细胞介素是由淋巴细胞、单核细胞或其他非单核细胞产生的细胞因子,在细胞-细胞相互作用、免疫调节、造血和炎症过程中起着重要的调节作用。命名白细胞介素的基因克隆和表达已获得成功,报道了30多种白细胞介素-1-白细胞介素-38。

用该组的人白细胞介素-2治疗肿瘤怎么样

根据国内外肿瘤治疗的最新研究,癌症患者的免疫功能,尤其是细胞免疫功能低下,从而导致疾病进展、移动和预后不良。如果把人体的免疫功能比作一个国家的国防力量,各种免疫细胞就是这个国家的军队数量,而细胞功能相当于军队的战斗力。细胞免疫疗法基于

细胞因子的分类及其功能是怎样的?

白细胞介素-30在多种炎症及肿瘤中的作用范文

摘要:白细胞介素(IL) -30,即白细胞介素-27的p28亚单位,在没有爱泼斯坦-巴尔病毒诱导基因3 (EBI3)的情况下,可以独立分泌和发挥作用,调节自身免疫和感染性疾病中的炎症反应,调节肿瘤和淋巴结微环境。目前,它是一种具有自身特点的新细胞因子。一些研究证实,白细胞介素-30在各种炎症和肿瘤的发病机制中起重要作用,并与疾病的严重程度、疾病的进展和患者的预后密切相关。

关键词:急慢性肝炎;前列腺癌;肺结核;白细胞介素-30;白细胞介素-27;

白细胞介素(IL) -27亚单位p28,又称白细胞介素-30,是一种具有自身功能的新型免疫调节介质,可拮抗辅助性T细胞1 (Th1)和Th17反应,可能是调节肿瘤和淋巴结微环境的新分子。白细胞介素-30表达水平的差异与许多疾病密切相关,包括自身免疫性疾病、炎症、肿瘤和感染性疾病。白细胞介素-30可能成为疾病进展和预后的生物标志物,或这些疾病临床治疗的新靶点。白细胞介素30在炎症和肿瘤中的研究进展概述如下。

1。白介素-30

P28和EB病毒诱导的基因3(EB 3)构成白细胞介素27,属于白细胞介素6/白细胞介素12家族。白细胞介素-6/白细胞介素-12家族细胞因子具有异二聚体结构,由α亚单位(p19,p28,p35)和β亚单位(p40,EbI3)通过非共价键组成。目前已发现6种以上的细胞因子,包括白细胞介素-Y (p28/p40)、白细胞介素-12、白细胞介素-23、白细胞介素-27、白细胞介素-35和白细胞介素-39,它们可以发挥广泛的免疫功能。人p28由243个氨基酸组成(小鼠为234个),位于16号染色体(小鼠为7个)。人和小鼠p28的同源性为73%。最近的研究表明,白细胞介素27 p28可以在没有EBI3的情况下分泌,并作为一种独立的细胞因子发挥作用。因此,白细胞介素-27P28被认为是一种具有自身特性的新细胞因子,被命名为白细胞介素-30[1,2]。

2和白介素-30 的表达和分泌

最初认为p28必须结合EBI3才能表达和有效发挥免疫功能。然而,一些研究发现,在人胎盘中检测到高浓度的EBI3基因,而没有p28基因。干扰素α能诱导人巨噬细胞p28表达,但对EBI3无影响。p28在活动性克罗恩病患者的结肠粘膜中也能检测到高表达。因此,白细胞介素27 p28可以在没有EBI3的情况下分泌,并作为独立的细胞因子发挥作用。

许多研究发现脂多糖(LPS)和干扰素-γ可以通过与白细胞介素-30启动子远端核因子κB位点结合的cRel和与近端干扰素刺激反应元件结合的干扰素调节因子(IRF) 1刺激白细胞介素-30的表达。这个过程依赖于My D88信号转导途径。除了MyD88之外,还有其他配体蛋白可以结合Toll样受体(TLR)信号,如TLR4和TLR3相关的干扰素β的全内受体结构域衔接蛋白(TRIF)和激活干扰素β表达的转录因子IRF3。研究发现树突状细胞(DC)中的胰岛素样生长因子3通过TLR4-TRIF信号转导诱导白细胞介素-30的表达。在新生小鼠巨噬细胞中,儿茶酚胺通过β2肾上腺素能效应抑制脂多糖/TLR4诱导的JNK信号转导通路磷酸化,从而减少白细胞介素-27p28分泌[3]。因此,MyD88、cRel、IRF1和IRF3是诱导白介素-30表达所必需的。

CD4+T细胞和巨噬细胞的激活在白细胞介素-30的高表达中起重要作用,并依赖于CD40/CD154信号转导途径[4]。CD154位于T细胞膜上,能结合并激活巨噬细胞上的CD40受体。实验设计了两组刺激信号。一组刺激信号是CD3/CD28,模拟激活T细胞的第一和第二信号。另一个刺激信号是CpG,它通过抗原呈递细胞上的TLR9受体激活细胞,并通过MyD88依赖途径激活下游基因。早期研究表明,脂多糖诱导白细胞介素-30在12~24 h内表达最高,白细胞介素-30巨噬细胞。然而,CD3/CD28/CpG联合处理脾细胞后12~24 h内,白细胞介素-30几乎不产生,但在48~72 h后,[4号达到最高浓度。TLR9信号通路在诱导白细胞介素-30方面比脂多糖更有效,必须同时激活T细胞和TLR9细胞的信号转导,以确保白细胞介素-30的表达和分泌。

3,白介素-30信号转导

白细胞介素-27通过由WSX-1和gp130亚单位组成的白细胞介素-27受体发出信号。WSX-1可以在T细胞上高度表达。Gp130在大多数细胞中广泛表达,是多种细胞因子(如白细胞介素-6、白细胞介素-11和白细胞介素-27)的共同受体,可激活STAT1/STAT3和MAPK级联反应的信号通路。

p28和gp130/WSX-1异二聚体或gp130同二聚体的组合表现出高选择性,该过程由EBI3(如白介素-27)或白介素-6Rα(如p28经典信号传导)[5)诱导的新型分子开关调节。在没有EBI3的情况下,白介素-30可以用作gp130信号的天然拮抗剂。它可直接与gp130结合,拮抗CD4+T细胞中白细胞介素-6和白细胞介素-27的信号传导,抑制Th17和Th1分化,还可通过STATs途径[2在体外抑制白细胞介素-6和转化生长因子(TGF) -β诱导的Th17分化。由于gp130途径影响b细胞的发育和抗体的产生,白介素-30也可以调节b细胞的反应[2]。此外,还报道了白介素-30可与其他分子如白介素-12p40[6、细胞因子样因子1 (CLF1)和白介素-6R或可溶性白介素-6R (s白介素-6R) [5]结合作为gp130信号激动剂,形成p28/白介素-6Rα经典信号、p28/s白介素-6Rα反式信号和p28信号。

异源二聚体白介素-Y可以通过二硫键在p28和p40之间形成,并具有一定的生物活性[6]。白细胞介素-Y蛋白可通过抑制Th1和Th17细胞分化和炎症反应,促进白细胞介素-10+和Foxp3+调节性T细胞(Treg)的扩增来抑制实验性自身免疫性葡萄膜炎。这一过程似乎与抑制白细胞介素-12Rβ1和gp130受体下游的信号传导和拮抗白细胞介素-27和白细胞介素-6诱导的STAT1/3通路有关。白细胞介素-6信号的抑制反过来促进Th17和Treg细胞之间的平衡,从而促进免疫抑制Treg介导的体内反应的增加。利用腺病毒载体表达白细胞介素-Y,通过直接或间接抑制效应性T细胞,可有效预防早期非肥胖糖尿病小鼠高血糖,减少炎症介质的释放,并具有免疫抑制作用。本研究证实,白细胞介素-γ刺激诱导STAT3磷酸化,部分涉及WSX-1途径,降低脾脏中Treg细胞的百分比和CD4+T细胞的数量,并显著刺激特殊细胞因子和趋化因子的表达谱。

P28与CLF结合形成新的异二聚体P28/CLF·[5,7],由活化的DC细胞产生。P28/CLF上调人自然杀伤细胞中白介素-12和白介素-2诱导的干扰素-γ,并诱导CD4+和CD8+T细胞中白介素-6Rα依赖性STAT1/STAT3磷酸化。此外,p28/CLF抑制CD4+T细胞增殖,诱导白细胞介素-17和白细胞介素-10与TGF-β一起表达。因此,p28/CLF可能参与DC细胞对自然杀伤细胞和T细胞功能的调节。研究表明,CLF只是p28分泌的一个必要因素,并不用于p28/白细胞介素-6Rα信号转导[5]。在白细胞介素-27Rα缺陷小鼠[7]中,p28/CLF促进白细胞介素-6依赖性浆细胞瘤细胞系B9的增殖,诱导IgM、IgG2c和IgG1的表达和浆细胞分化,表明p28/CLF对小鼠B细胞具有活性,能诱导浆细胞分化,且不受白细胞介素-27受体介导。

一些学者认为p28与白细胞介素-6R的结合是由p28位点ⅰ介导的,CLF与p28位点ⅲ的结合可能被gp130取代。p28/白细胞介素-6R诱导白细胞介素-27应答细胞中STAT1/STAT3的活化和磷酸化[5]。然而,矛盾的是,斯图霍夫等人[2]认为p28不诱导白细胞介素-6和白细胞介素-27应答细胞的STAT磷酸化,而是作为白细胞介素-6和白细胞介素-27信号拮抗剂。P28可通过siIL-6r诱导p28反式信号转导,诱导STAT3磷酸化,上调gp 130 Ba/F3细胞水平。il-6反式信号拮抗剂,即可溶性gp130可以抑制这一过程。目前,白细胞介素-30/白细胞介素-6R的受体组成尚未确定。早期研究表明它可能是gp130/WSX1异二聚体,但这一观点最近受到质疑。许多研究认为p28/白细胞介素-6R专门招募两条gp130受体链用于信号转导,Wsx-1不参与这一过程[5,7]。

4。白介素-30在炎症中的作用

白细胞介素-30可以抑制自身免疫性和感染性疾病模型中的炎症。在自身免疫性胆管炎的早期,干扰素-γ显著促进淋巴细胞活化,随后通过诱导白介素-30 [8]导致慢性炎症的下调。白细胞介素-30可通过抑制白细胞介素-27和白细胞介素-6 [2,9]用于治疗Th1和Th17诱导的自身免疫性疾病,如银屑病、类风湿性关节炎、炎症性肠病和自身免疫性葡萄膜炎。在脓毒症小鼠模型[10]中,白介素-30通过调节NKT细胞的细胞因子分布和激活白介素-6r/gp130或白介素-6R/gp130途径诱导白介素-10的产生,并抑制脂多糖诱导的核因子κB和STAT3,从而减少干扰素-c和肿瘤坏死因子-α的产生。目前报道的白细胞介素-30的另一个功能是修复急性和慢性炎症引起的肝损伤,通过抑制干扰素-γ的分泌来调节CD4T细胞,抑制白细胞介素-12/干扰素-γ/刀豆球蛋白A [1诱导的肝毒性,并在巨噬细胞介导的急性肝损伤中具有抗凋亡和抗氧化作用。白细胞介素-30通过NKG2D-Rae1相互作用将NKT细胞募集到肝脏中,以显著减少活化的肝星状细胞并改善肝纤维化[11]。总之,白介素-30可能在先天性和适应性免疫中发挥重要作用。

5,白介素-30在前列腺癌中的作用

许多研究表明白介素-30与前列腺癌有明显的相关性,并参与前列腺癌的进展。白细胞介素-30在正常前列腺上皮细胞中不表达,只能在从前列腺癌到低分化的肿瘤病变中有效产生并发挥原发性癌症活性。数据显示,白细胞介素-30只存在于约21%的ⅰ-ⅲ期肿瘤和约41%的ⅳ期肿瘤中,[12]。前列腺癌和肿瘤引流淋巴结中白细胞介素-30的主要来源是CD68+巨噬细胞、CD33+/CD11b+骨髓细胞和CD14+单核细胞。白细胞介素30下调CCL16/LEC、肿瘤坏死因子f14/光、慢性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病3,并显著上调化学物质23/慢性粒细胞白血病,从而刺激前列腺癌细胞增殖。最近的一项研究[13]发现白细胞介素-30由前列腺癌干细胞产生,并通过STAT1/STAT3信号转导显示出明显的自分泌和旁分泌作用。CXCR5/CX-CL13轴上调促进干细胞向淋巴结和骨髓转移,CXCR4/CXCL12轴上调促进肺转移。因此,白细胞介素30可能是肿瘤和淋巴结微环境形成中的重要细胞因子。

6,白介素-30基因多态性

人白细胞介素-27基因位于染色体16p11上,由5个外显子和4个内含子组成。最近的研究发现,对应于白细胞介素-27p28基因的四种单核苷酸多态性(SNPs),即-964A/G (rs153109)、2905T/G (rs17855750)、4603G/A (rs181207)和4730T/C (rs181206),与各种疾病相关。已经发现-964A/G单核苷酸多态性最有可能与哮喘易感性有关,并且可能通过降低转录因子与其结合位点之间的亲和力来影响白细胞介素-27p28的表达。白细胞介素-白细胞介素-27p 28-964 A/庚型等位基因和TTG单体型可增加克罗恩病的风险。等位基因和基因型与房颤风险增加有关,[14,15]。其他研究发现与免疫性血小板减少症的风险没有关联。据报道-964A/G和2905T/G可能与急性淋巴细胞白血病的易感性有关,[16],并可能对慢性阻塞性肺疾病具有保护作用。张等人[17]是第一个研究白细胞介素27单核苷酸多态性与冠心病风险之间关系的人。发现-964a/g等位基因可增加房间隔缺损和室间隔缺损的易感性,而2905T/G在冠心病患者和健康对照患者之间无统计学差异。在类风湿性关节炎[18]的研究中,发现白细胞介素-27-964A/G可通过改变转录起始位点或转录因子结合位点的结构来降低白细胞介素-27的表达并破坏白细胞介素-27-白细胞介素-27R的结合,从而诱导Th17反应,而4730T/C与炎症性疾病的易感性无关。白细胞介素27p28单核苷酸多态性与HBV病和丙型肝炎的发病机制有关。Fawzy等人,[19]建议将-964A/G用作预测丙型肝炎病毒感染结果的遗传生物标志物。AAG单体型降低艾滋病易感性,而4730吨/立方等位基因可以增加艾滋病易感性[20]。

-964A/G单核苷酸多态性与结核易感性相关,在携带-964A等位基因的人群中,结核检测的阳性率较高,这可能是由于干扰素-γ和白介素-12的分泌减少,导致巨噬细胞对结核分枝杆菌的免疫应答降低,但2905T/G单核苷酸多态性与结核易感性无显著相关性。最近的研究[21]表明,在肺结核患者和健康患者中,白细胞介素-27等位基因和基因型的分布没有显著差异。-964A等位基因和-964A/A基因型在单侧肺结核患者中更常见,单侧肺结核和-964A/A基因型肺结核患者血清白介素-27浓度更高。因此,964A/A基因型可以通过增加白细胞介素-27的浓度来发挥保护作用,从而限制结核分枝杆菌在肺中的扩散。

研究表明IL27p28单核苷酸多态性与多种癌症有关,可能改变癌症易感性,但也有相互矛盾的文献。早期研究表明白细胞介素-27-964A/G可能与结直肠癌易感性无关。然而,最近的荟萃分析表明,白细胞介素-27-964A/G可能增加结直肠癌的风险,并影响白细胞介素-27 [22]的抗癌活性。最近的研究发现,受损白细胞介素-27p28的产生可能是食管癌的危险因素,但白细胞介素-27p28单核苷酸多态性与食管癌易感性之间没有相关性。骨肉瘤患者血清白介素-27p28水平明显低于对照组,但-964A/G、2905T/G和4730T/C单核苷酸多态性及其单倍型与骨肉瘤风险无关。一些研究还发现-964A/G可能在非小细胞肺癌的进展中起重要作用,并与甲状腺乳头状癌淋巴结转移风险的降低有关[23,24]。膀胱癌风险的增加与-964抗原/GG基因型有关,2905甘油三酯/GG基因型是肌肉浸润性膀胱癌患者生存的保护因素,[25]。张等人[26]发现-964A/G和2905T/G可能与上皮性卵巢癌的易感性有关。卵巢癌中白细胞介素-27p28基因表达的显著降低可能提示白细胞介素-27p28具有抗肿瘤活性,而白细胞介素-27p 28基因表达与-964A/G和2905T/G多态性之间无显著相关性。

综上所述,白细胞介素30作为一种新的细胞因子,在免疫细胞的调节机制中发挥着重要作用。许多研究表明,白细胞介素-30与各种疾病密切相关,包括急慢性肝炎、败血症、前列腺癌、结核病等。白细胞介素-30在不同疾病中发挥双重作用,并依赖于不同的发病机制。白细胞介素-30可作为疾病预后的生物标志物或这些疾病的新治疗靶点。然而,白细胞介素-30和其他细胞因子及疾病的调节机制尚未完全了解。未来的理论研究需要结合更多的炎症和肿瘤模型以及临床数据,并且需要进一步确认用于治疗器官特异性自身免疫性疾病和肿瘤的新靶点。

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