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论文范文小区信号传输的主要“设备”分析

论文类型:论文范文
论文字数:
论点:信号,酪氨酸,转导
论文概述:

没有一种生物的生命活动可以离开信号,而这篇论文就是探讨细胞传递信号的主要“设备”是什么这个问题?带着这个问题一起来读下面这篇由硕博论文网硕士论文中心生物论文频道提

论文正文:

前言:没有生物活动可以留下信号,本文讨论的是细胞传递信号的主要“设备”。考虑到这个问题,让我们在纸网上阅读硕士论文中心生物论文频道提供的以下论文。

细胞信号传输的主要“设备”分析
摘要:信号是生物通信最基本、最原始、最重要的方式。例如,老虎沿着一个圆圈撒尿。这个圆圈划定的区域已经成为老虎的“领地”。当其他老虎经过时,它们“认出”这种气味,悄悄地离开以避免麻烦。孙武空用金箍棒在地上画了一个圆圈,让唐僧、八戒、沙僧和小龙马留在里面。妖怪来了,想抓住唐僧,但被这个圈子里的金光逼退了。另一个例子是我国古老的灯塔。当外国敌人入侵时,烟雾弥漫,发出警告。交战双方发出的战书,包括哀叹的《美登书》,都传达了战斗的消息。写封信,打个电话,用手电筒。发送提示、密码、代码和求救信号也是发送信息和情报的手段。好事也应该被告知。例如,当蜜蜂告诉它们的伴侣哪里有美味的花粉时,它们会在它们面前跳舞。食物的方向、方向、种类、数量和距离由各种优美的舞蹈来表示。当鸟儿相互求爱时,它们会快乐地倚着翅膀,翘起喙。一种双蛇的快节奏舞蹈,在这种舞蹈中,蛇在性交时相互缠绕。昆虫的啁啾声等等。愉快的信号包括下课铃声、睡觉的声音、吃饭的铃声、空调谐器上的马的声音,当然还有收音机唱歌的声音、电视的笑声等等。简而言之,生物的生命活动离不开信号。

生物细胞一直与细胞内外的各种信号接触。一些信号强度高,促进细胞增殖。一些信号确实诱导细胞向某个方向分化。一些信号如此混乱,以至于细胞误入歧途,无法控制地分裂,“变得疯狂”;一些信号动摇了,让细胞自愿死亡。

虽然我们生活在一个繁忙的城市,但我们经常遭受车辆的隆隆声和不断的喇叭声、小贩的叫卖声、鸟儿的蝉鸣声、碰撞声、汩汩的水声、电话和电视等。,我们总能在这些混乱的信号中找到我们需要的信号,做出正确的反应,过上平静的生活。也就是说,一些信号被忽略,一些信号被忽略,一些信号被关闭,所有信号被相应地处理和响应。细胞也有接收、诱导、分析、筛选、放大、传输、处理和响应(响应)信号的过程和机制,因此细胞最终决定:增殖和分裂;它是分化和成熟。正是突变寻求短暂的幸福,为自己的生存而奋斗,而不管它的载体是生是死,最后坠入死光。还是你想快速轻松地休息一下然后死去?

显然,信号只是一种诱导,生理反应是信号作用于细胞的最终结果。作用于不同细胞的相同信号会引起完全不同的生理反应。作用于同一细胞的不同信号可以触发相同的生理反应。细胞的所有生命活动都与信号有关,信号是所有细胞活动的启动者。因此,信号转导的研究是非常重要和有用的。难怪近年来,你也发信号,我也发信号,他和她也发信号,信号转导研究已经成为热门话题。

信号的第一部分和细胞信号的主要“设备”
可以将细胞内信号转导与电子计算机进行比较。那些充当细胞内信号转导通路的分子可以被视为细胞内集成电路的分子转换器(开关),当放电时,这些分子连接到适当的信号受体。想象一下,尽管有一些不同,电子计算机的操作过程与细胞内信号转导事件是多么相似!两者都有信息的定向流动;两者都编译了语言并通过它们来解释信息。它们都有一套反应系统,通过这些系统,它们可以对收到的输入信号做出反应。当然,活细胞比电子计算机好得多。想象一下,在任何时候,有多少种不同的细胞外刺激同时作用于细胞!它们驱动多少细胞内信号转导途径?然而,在细胞内,所有这些信号通路是紧密协调的。显然,细胞内信号转导是一个组织良好、高度网络化的过程。

首先,作用于细胞的信号
生物细胞接收各种信号。从这些信号的自然性质来看,它们可以分为物理信号、化学信号和生物信号。它们包括光、热、紫外线、x光、离子、过氧化氢、不稳定氧化还原化学物质、生长因子、分化因子、神经递质和激素等。在这些信号中,最常见、最广泛的信号应该说是化学信号。

生物体中有各种生理活性物质可以调节身体的功能。它们大多数在细胞中合成,并分泌细胞物质。这些物质可以作为化学信号在细胞间传递信息。这些化学信号大多是水溶性的。它们可以很容易地与体内的血液或体液一起运输,但是它们不能穿过细胞膜。它们需要结合细胞膜上的特殊受体,并在几毫秒或几分钟后内化为细胞。有些是脂溶性的,特别是激素,可以穿过细胞膜进入细胞,也可以与白蛋白等特殊载体蛋白结合,通过血液输送到身体的各个部位,还可以通过受体的作用到达所需部位。因此,它们仍能在几小时内发挥作用。这些化学信号及其信号传导模式可分为三类。

1、内分泌系统中的激素
内分泌系统将来自环境的信号传递给生物体中的各种器官和细胞,并在全面调节整个生物体的功能方面发挥作用。它产生的化学信号是荷尔蒙。内分泌系统细胞产生的激素被释放到血液中,并通过血流输送到靶细胞中发挥特殊作用。这种传播方式被称为内分泌功能。可以看出,这种方法有几个特点:a、浓度低——血液中激素的浓度被稀释到只有10-8至10-10M。但它仍然可以工作,低浓度对它们安全工作也是必要的。全身性的——也就是说,荷尔蒙随着血液流动扩散到全身,但只被带有受体的细胞接受和作用;长时间的衰老——荷尔蒙在长时间的运输过程后产生发挥作用;血液中微量的激素足以维持长期效果。

2.神经递质[/溴/]在神经系统中,一种称为突触的有限结构形成于神经细胞和它们的靶细胞之间。突触是神经细胞细胞体的延伸。神经细胞产生的神经递质在突触末端释放。突触后膜上有特殊的受体,突触前的细胞也有调节神经递质释放的受体。可见,该方法具有作用时间短、作用距离短、神经递质浓度高的特点。

3.生长因子和细胞因子的旁分泌系统或自分泌系统[/BR/]近年来发现了上述两者之间的中间模式,即一些细胞产生并分泌细胞生命活动所必需的生理活性物质,这些物质通过细胞外液的介导作用于其产生细胞的邻近细胞。当这些物质作用于异质细胞时,它们被称为旁分泌。当作用于同一个细胞时,叫做自分泌。这种信号分子充当局部化学调节剂。

来自各种信号刺激引起的细胞行为变化的两种信号的命运,信号的分类和信号的最终命运是:(1)细胞代谢信号,它使细胞能够摄取人类和代谢营养物质,提供细胞生命活动所需的能量;(2)细胞分裂信号——它们表达与脱氧核糖核酸复制相关的基因,调节细胞周期,使细胞进入分裂和增殖阶段;(3)细胞分化信号——它们选择性地在细胞中表达遗传程序,使得细胞最终不可逆地分化成具有特定功能的成熟细胞;(4)细胞功能信号——例如肌肉细胞的收缩或舒张、神经递质或化学介质的释放、细胞的正常代谢活动、细胞骨架的形成等。(5)细胞死亡信号——这是细胞生命中最悲惨的信号。一旦这种信号发出,为了维护多细胞生物的整体利益和生物物种的最高利益,细胞的利他自杀死亡将发生在局部范围和一定数量内!

可以说,所有重要的生命现象都与细胞内信号转导有关。细胞随时都在接收如此多样的信号。有必要对这些信号进行收集、分析、整理和总结,并能对细胞的生存和发展做出最有利的反应,使每个细胞或多细胞生物都能与周围环境保持高度的和谐统一,从而使各种生命现象得以精彩展现,生命过程得以完美进行。但是一旦信号传导失败,它就会产生疾病,甚至危及生命!那么,信号转导是如何导致细胞甚至生物体做出反应并改变它们的行为的呢?其中还有更基本的普通法吗?科学家只有12到15年的时间来研究细胞内信号转导的分子机制。最早,由于对病毒致癌的分子生物学机制有了更深入的了解,我们开始认识到细胞外刺激可以介导细胞内信号转导过程,并引起细胞命运的深刻变化。近年来,研究人员在了解细胞内信号转导机制方面取得了很大进展,因为他们共同努力发现了许多参与信号转导的生物分子,并阐明了这些分子的结构和功能关系。现在认为,归根结底,细胞内信号转导的机制是在生物化学和分子生物学中提供分子生物学的分子机制,以支持和帮助细胞对信号做出某些决定,如调节细胞分裂和细胞分化等。此外,众所周知,只有当细胞能够传输特定信号时,它们的发展前景才能确定。因此,没有这些机制,面对复杂的外部刺激,细胞将无能为力,不知所措。不知所措,不知所措;犹豫,无助;转身四处跑,不知道在哪里结束。

三、构成信号转导系统的要素
信号转导系统的各种要素必须具有识别输入信号、响应信号和发挥其生物功能的功能。他们的任务更像接力赛,即不仅接过接力棒并传递下去,而且还具有识别、筛选、转换、组合、放大、传输、发散和调整信号的全部功能。这些功能不能单独由单个蛋白质完成,而是需要一个系统,其中一些蛋白质协同工作。这种细胞内信号转导系统应包含信号转导最基本的关键成分,包括:(1)接受细胞外刺激并将其转化为细胞内信号的成分;(2)有序激活“唱主调”的一个或有限数量的信号转导通路来解释细胞中的信号;(3)使细胞能够对信号做出反应并做出功能或发育决定的有效方法(如基因转录、脱氧核糖核酸复制和能量代谢等)。);(4)一种将一个细胞在其整个生命周期中所做的所有决定联网的方法,以便该细胞能够对在任何给定时刻作用于它的各种信号作出协同响应。下面简要介绍一些最重要的要素。

(1)受体[/溴/]受体无疑是该系统中最重要的成员。细胞通过其表面相应的受体从外部环境接收细胞因子和生长因子信号。正是它首先识别和接受外来信号,并启动整个信号转导过程。
1,膜受体
这类受体存在于细胞膜上,通常由三部分组成:与配体相互作用的胞外结构域、细胞膜上的跨膜结构域固定受体和起信号传递作用的胞内结构域。这些受体通常是跨膜蛋白;然而,也有一些受体可以通过聚糖磷脂酰肌醇(GPI)与细胞膜相连,如睫状神经营养因子(CNTF)。有5个主要物种。

(1)本身具有酪氨酸激酶活性的受体酪氨酸激酶家族在与配体结合后将发生寡聚化,从而调节激酶活性的受体。这一类中有多肽型生长因子受体,如表皮生长因子、PDGF、脑脊液等。这些受体是跨膜受体。它只由一条肽链组成。然而,胰岛素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的受体有两个亚单位,一个亚单位和一个亚单位构成四聚体受体。其中,亚单位B具有酪氨酸激酶活性。然而,尽管IGF-II和神经生长因子受体也由一个跨膜肽链组成,但它们不具有这种激酶活性。

(2)它本身不具有酪氨酸激酶活性,但通常与某些细胞内酪氨酸激酶结合,或者在与配体结合后能募集细胞内酪氨酸激酶,从而激活细胞内信号转导受体。它们主要是细胞因子受体和跨膜受体。二聚化也发生在与配体相互作用后。

(3)能激活G蛋白(一种结合三磷酸鸟苷的膜蛋白)并能在细胞中产生第二信使以改变其他酶活性的受体。这是一类七种跨膜受体。已知的第二信使包括cAMP、Ca2+、IP3(肌醇1,4,5-三磷酸)、DAG(二酰基甘油)等。改变第二信使内容的化学信号可分为三类:促进环磷酸腺苷(cAMP)生产、抑制环磷酸腺苷(cAMP)生产以及与钙、IP3和DG相关的化学信号。视网膜视紫红质在视网膜的杆状细胞中接受光,并使用cGMP作为第二信使(见下文)。G蛋白介导的信号转导反应是一个缓慢的过程,需要很长时间,但灵敏度高、灵活性大、模式多。

(4)受体由具有2、4或5个跨膜区的几个亚单位形成,并形成离子通道。在它们与信号结合后,它们可以调节离子流入或流出细胞。骨骼肌中的烟碱乙酰胆碱受体是它们的代表,它们形成钠离子通道。腺苷酸受体有两种类型,一种是七跨膜型,另一种是两跨膜、离子通道型。离子通道受体介导的信号转导反应是一种快速反应。当配体与受体结合时,通道打开。就像门打开一样,离子流过细胞膜。

(5)由几种功能不同的多肽链形成的受体。大多数受体都是这样的,包括淋巴细胞活化素受体和淋巴细胞的T细胞抗原受体。它可能与具有G蛋白功能的蛋白质相互作用。

2。细胞内受体
不同于上述膜受体。类固醇激素等受体是胞内受体,位于细胞质或细胞核中。如上所述,类固醇物质是脂溶性的,可以通过细胞膜直接进入细胞。它也可以通过某些载体蛋白进入细胞。在细胞中,它们与相关受体结合,直接作用于靶分子。

(2)蛋白激酶[/BR/]蛋白激酶是一种磷酸转移酶,其功能是将三磷酸腺苷的磷酸基团转移到底物上的特定氨基酸残基上。根据这些氨基酸残基的特异性,这些激酶分为4类。主要的两种类型是蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(STK)和蛋白酪氨酸激酶(PTK)。这两种酶的蛋白激酶结构域大小约为250-300个氨基酸残基。这两者的催化域在进化中密切相关,据信它们有一个共同的祖先。因此,它们催化结构域的氨基酸残基序列也在很大程度上一致。更重要的是,这些序列显示出高度保守甚至完全保守的氨基酸基序,这些基序嵌入保守氨基酸残基序列较差的区域。短氨基酸残基有11个这样高度保守的基序序列。它们都是以罗马数字命名的,从最北端的“我”开始,到最北端的“XI”结束。对这些酶晶体的x射线结构分析表明,这些基序对这些蛋白激酶催化结构域的磷酸转移酶活性非常重要。亚结构域ⅰ、ⅱ和ⅶ被认为在三磷酸腺苷结合中起重要作用。子域八在肽底物的识别中起主要作用。对于酪氨酸激酶家族,在第八亚结构域关键基序上游的氨基酸残基有非常有趣的差异。它们是-KWTAPE-或-KWMAPE-,似乎这些序列导致激酶家族这个分支的底物特异性。

1.蛋白酪氨酸激酶[/BR/]蛋白酪氨酸激酶亚组是蛋白激酶家族中最重要的蛋白家族之一。它们至少有10种结构变体。将它们分成一个亚组是基于它们激酶结构域的特异性,这使它们能够识别特定底物中的酪氨酸残基。该功能域的强生理催化活性可以满足广泛的生理需求,包括细胞外生长和分化刺激的转导,以及细胞对细胞内氧化还原电位的反应等。这个家庭的成员由传递感觉、调节和行动的三个领域组成。这种激酶可以分为两种。

(1)生长因子受体PTK(受体酪氨酸激酶或RTK)-是该家族中最广为人知的结构变体。这些信号转导分子的结构有助于信息从细胞外单向流入细胞。这一过程具有配体-受体特异性。哺乳动物基因组中有70个PTK家族成员(相比之下STK有200个)。由于PTK也存在于属于其他表观遗传学门的生物中,PTK家族成员的数量飙升至近100人。这也清楚地表明,这种蛋白质在导致细胞分化和发育的细胞内信号转导过程中起着非常重要的作用。
一般来说,RTK的胞内结构域有一个或几个特定的酪氨酸残基,当配体结合到RTK的胞外结构域时,酪氨酸残基被磷酸化。这些酪氨酸残基通常位于PTK结构域的碳末端和蛋白质分子的碳末端之间的区域。有几类PTK和附加的蛋白质结构域,它们插入两个PTK结构域之间。这种排列已经成为一个共同的特征,许多底物的酪氨酸残基位于这一区域。这种排列的最佳例子是血小板衍生生长因子受体(PDGF-R)家族。人们普遍认为这些酪氨酸自磷酸化位点是与SH2结构域结合的位点之一。因此,PDGF受体的自磷酸化位点是其结合磷脂酶C-g1、GTRase激活蛋白(GAP)、PI3’-激酶、SRC酪氨酸激酶等SH2结构域的位点。然而,位于PI3’激酶p85亚单位的SH2结构域可以识别表皮生长因子受体、CSF1-R和c-kit上的磷酸酪氨酸。这些受体引起第一波信号转导分子,在各种激酶被配体和受体相互作用包围后发生。此后,第二波、第三波等的信号转导分子。会更深地聚集,直到信号转导完成。

(2)非受体蛋白酪氨酸激酶——非受体蛋白酪氨酸激酶有9个亚组:SRC、Tec、Csk、Fes、Abl、Syk /ZAP-70、Fak和JAK。每个结构变体似乎都是专门设计来在细胞内特定的代谢过程中发挥作用的。虽然在大多数情况下每个成员的确切功能并不清楚,但它们都有特别保守的结构域,如SH2和SH3同源结构域,它们可能在信号转导中发挥重要作用。

(3) SH2结构域-SH2结构域是酪氨酸激酶的特殊功能结构域。SH2指与SRC同源的2结构域,SRC是一种没有催化功能的蛋白质组分,具有约100个氨基酸残基的大小。起初,它在许多细胞质PTK中被发现为保守结构域,包括病毒癌基因v-fps/fes和v-src。虽然它们似乎没有内在的催化活性,但很快发现这个子域在信号转导过程中非常重要,因为它存在于致癌基因衍生的PTK的活化下游分子中!正常情况下,藤纳米肉瘤病毒编码的转化蛋白p130gag-/fps可以将细胞转化为癌细胞,但如果该蛋白的SH2结构域发生突变,其转化细胞的能力受到抑制。因此,PTK信号转导需要功能性和活化的PTK结构域和功能性SH2结构域。SH2结构域的功能是特异性结合含有磷酸酪氨酸残基的基序。因此,SH2结构域与各种细胞内信号转导蛋白上存在的磷酸酪氨酸残基结合。这种结合具有高亲和力;也有很大程度的序列特异性,即磷酸酪氨酸总是与蛋白质旁边的氮端和蛋白质旁边的碳端结合。如果一个特定的细胞外信号要产生适当的生理反应,那么细胞内信号转导就必须有针对性和选择性地进行协调。SH2结构域与磷酸酪氨酸的结合因此具有高度亲和力和特异性。这种特异性来自对SH2结构域中磷酸酪氨酸残基周围氨基酸的识别,尤其是磷酸酪氨酸残基的C端4个氨基酸中的氨基酸残基对底物的特异性尤为重要。还应该指出,含有SH2结构域的不同分子可以结合到同一受体的不同位点。然而,含有SH2结构域的同一分子可以响应各种生长因子或细胞因子而被激活。因此,可以通过替换有限数量的信号转导分子来实现广泛的细胞反应,并且每个反应对于特定的刺激因子是“定制的”,并且对于响应该刺激的细胞类型是“定制的”。

总之,PTK结构域和/SH2结构域的结合对于真核细胞信号转导特异性的产生至关重要。这种特异性似乎是以两种方式产生的:第一,PTK结构域选择磷酸酪氨酸底物,第二,SH2结构域选择性结合特定的磷酸酪氨酸残基。当细胞外配体结合受体时,这种双重标准选择性激活特定的信号转导途径。

2.丝氨酸/苏氨酸磷酸化激酶
除蛋白酪氨酸激酶外,丝氨酸/苏氨酸磷酸化激酶在信号转导中发挥重要作用。它也有很多种类。最常见的一种,如Raf-1,是许多已知激活MAPKK的细胞激酶之一,在ras信号转导途径中起关键作用,在该途径中细胞对增殖刺激作出反应。活化的ras (Ras-GTP)与Raf-1的n末端结构域结合。在与Ras-GTP结合和酪氨酸磷酸化后,Raf-1激活MAPKK。例如,Raf-1的酪氨酸在白介素-2刺激下被活化的SRC激酶磷酸化。这种磷酸化对Raf-1与Ras-GTP结合并激活激酶MAPKK是绝对必要的。许多因素可以完全激活Raf-1,如蛋白激酶C(PKC)、ras-GTP和激活的SRC激酶。然而,这些因素并不总是导致相同的最终结果,相反,它们经常产生各种不同的反应。例如,PKC磷酸化Raf-1,然后用佛波酯处理它。尽管这增加了Raf-1的自磷酸化,MAPKK没有被激活。一旦MAPKK被Raf-1激活,它将靶向MAPKK激酶的异构体。细胞质丝氨酸/苏氨酸磷酸腺苷激酶的这些亚型,即Erk-1和Erk-2,作为信号转导途径上游ras激活的最终结果被激活并转移到细胞核。如上所述,Raf-1激活MAPKK,MAPKK磷酸化苏氨酸和酪氨酸来激活它。MAPK随后被磷酸化并激活细胞核中的转录因子,包括c-Myc、c-Jun、c-Fos、核因子-il6、细胞质磷脂酶A2(cPLA2)、表皮生长因子-R和蛋白激酶如c-Raf-1、MAPKK和p90rsk(蛋白磷酸酶-1糖原结合亚单位,PP-1)。这种信号转导途径是将各种信号转导事件分成不同部分的一个例子。正是通过这些活动,激活的激酶可以转移到每个区的空中,转录因子可以存在于细胞核中。

3.其他激酶[/溴/]也有一些激酶,虽然它们不能在整个信号转导途径中发挥中心作用,但它们在第二信使的产生等方面是必不可少的,因此也是信号转导途径不可或缺的组成部分。它们由磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K)代表。PI3-K是由催化亚单位(p110)和连接亚单位(p85)组成的酶。它磷酸化磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇-4-磷酸[π(4)P]或磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸[π(4,5) P2上的D-3位点,分别产生π(3)P、π(3,4)P2和π(3,4,5)P3。p85亚单位的氨基末端有一个SH3结构域,中间有一个功能未知的Rho-GAP同源结构域,在C末端有两个SH2结构域。已知PDGF-R上的“激酶插入物”,即磷酸酪氨酸残基Tyr740和751,是与PI3-K的SH2结构域具有高亲和力的结合位点。此外,还有其他磷酸酪氨酸位点与p85亚基的SH2结构域结合,例如在活化的IRS-1、与TCR结合的CD28和CSF1-R上。连接亚基p85上方的SH2结构域与活化的受体结合,然后它可以通过SH3结构域将p110催化亚基吸引到其一侧。PI3-K的细胞功能可能与有丝分裂信号转导有关。活化的PDGF-R可以稳定地结合PI3-K,导致丝氨酸/苏氨酸激酶-p70s6k的活化。后者是血清诱导新蛋白合成、c-Fos诱导合成和细胞周期进入S期所必需的。

磷脂酶Cγ的异构体PlCγ是一种蛋白质。在其783酪氨酸磷酸化后,π(4,5)P2可被切割成三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)。因此,它的作用正好与PI3-K相反。然而,IP3和DAG也是非常重要的第二信使。它们分别通过细胞库中的钙离子介导蛋白激酶C(PKC)的释放和激活。前者似乎不是有丝分裂反应所必需的,所以PKC激活导致有丝分裂。例如,佛波酯具有很强的致瘤作用,可以激活PKC。此外,由DAG激活的PKC异构体的过量生产将导致细胞生长调节和细胞转化的丧失。

可编程序控制器γ 1有两个SH2结构域,分别与活化表皮生长因子受体C端的992磷酸酪氨酸和表皮生长因子受体上方的766磷酸酪氨酸相互作用。在PDGF受体上方的1021位,可编程序控制器γ1还可与相当于酪氨酸的磷酸肽结合。其他一些激酶将在相关章节中介绍。

4.连接蛋白[/BR/]连接蛋白在信号转导途径中起着重要的桥梁作用。它们将配体激活的受体与其下游信号转导分子连接起来,以传递整个信号转导途径。例如,GRb2/Sos复合体。GRB2是一个连接蛋白,其一侧有一个SH2结构域和两个SH3结构域。它与表皮生长因子受体、胰岛素受体、胰岛素受体底物-1信号分子等的磷酸酪氨酸残基结合。在表皮生长因子的刺激下,GRB2通过其SH2结构域结合表皮生长因子-R,然后通过其SH3结构域结合核苷酸交换因子Sos。这样,Sos/GRB2复合物由于与膜结合的ras鸟苷三磷酸酯酶(GTPase)的相互作用而被募集到质膜中。由于表皮生长因子刺激后Sos的内在活性没有增加,因此这种转座过程似乎是Sos激活所必需的。然后,社会保障体系可以催化国内生产总值和GTP在ras之上的交换,从而激活ras。最终导致细胞增殖。和ras-GTPase。它是一种分子转换器,对于酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶之间的信号转导途径极其重要,这种信号转导途径导致细胞分化或增殖。许多人类肿瘤都激活了ras癌基因,这充分表明ras是细胞分化或增殖的强大调节因子。微量注射中和ras的抗体可以阻断酪氨酸激酶和ras-GTPase之间的联系。然而,它只能阻断酪氨酸激酶癌基因引起的细胞转化,而不能阻断丝氨酸/苏氨酸激酶癌基因。看来ras- GTPase的主要功能是控制MAPK级联反应。

(3)在结合信号被转化和扩增到受体的G蛋白[/溴/]的配体后,进一步激活的过程需要由一种称为递质或转化体的调节蛋白介导。充当转换器的蛋白质是与GTP结合的蛋白质。
1。G蛋白的分类
生物体中有三种类型的G蛋白:(1)由甲、乙、庚亚基组成的异源三聚体。亚基A具有与鸟苷酸的结合活性和微弱的GTP水解酶活性,这决定了G蛋白的个性。有超过10 G的蛋白质属于这一组。B和G亚单位由不同的G蛋白共享。它们以复合物的形式存在,如果没有它们,α亚单位似乎就不能被激活。α亚基也可能通过它们固定在细胞质膜上,这增加了α亚基的局部浓度,有利于G蛋白与受体结合。(2)一些分子量约为20,000的单一多肽也具有GTP分解活性。它们似乎是低分子量的蛋白质。至少有15种蛋白质,包括癌基因ras的产物,属于这种g蛋白,据估计具有丰富多样的作用。(3)蛋白质合成系统必需的因素,决定蛋白质分泌途径和分泌方向。与信号转导相关的主要类别是(1)和(2)。
2。G蛋白
G蛋白的机制有两种构象:与GTP结合时的激活状态和与国内生产总值结合时的钝化状态。在正常情况下,绝大多数的蛋白质与国内生产总值一起钝化。与国内生产总值结合的蛋白可以与各种受体相互作用,从而增加受体和配体的结合亲和力。一旦受体与配体结合,受体被激活,亚单位A与亚单位B和G分离,同时离开受体。随着解离的亚单位A与国内生产总值之间结合亲和力的降低,国内生产总值可以在细胞中与解离的GTP交换,产生与GTP结合的活化的G蛋白。活化的G蛋白与效应蛋白相互作用并改变第二信使的浓度,从而产生信号转导反应。这样,配体和受体之间的接触可以在几毫秒内延长到几十秒甚至更长的反应,从而输入信号可以被大大放大。[/比尔/] 3。效应蛋白[/溴/] G蛋白有许多α亚单位与G蛋白相互作用。它们与不同的效应蛋白相互作用来调节它们的生物活性。Gs激活腺苷酸环化酶,并在增加环磷酸腺苷浓度中发挥作用。Gi抑制腺苷酸环化酶活性并降低cAMP含量。有一种叫做Gt的类型,当视网膜杆细胞的视紫红质接受光时,它激活cGMP环化酶。Gp激活磷脂酶C,磷脂酶C与IP3和DAG的产生有关。此外,离子通道、PLA2(水解产生花生四烯酸,花生四烯酸是前列腺素、血栓烷和白三烯的前体,是神经元突触前介质)和各种转运蛋白(如葡萄糖转运蛋白、镁转运蛋白和钠/质子交换蛋白)受G蛋白调节。

(4)细胞内第二信使
第二信使是指在受体被激活后介导细胞中产生的信号转导途径的活性物质。已经发现的第二信使有很多种,其中最重要的有:
1坎普(cAMP cAMP)是最早被确认的第二信使,它是1958年由E WSutherland发现的,与糖原的生理作用有关。它是细胞膜腺苷酸环化酶三磷酸腺苷的产物。可被胞内cAMP磷酸二酯酶水解生成5’-AMP。通常,细胞内cAMP浓度低于10-6M。它的功能是激活cAMP依赖性蛋白磷酸化酶(PKA)。

PKA由催化亚基和调节亚基组成。通常它以由两个碳亚基和两个碳亚基形成的四聚体的形式存在。这种全酶是无活性的。当每个R亚单位与2个cAMP结合时,具有激酶活性的2 C亚单位作为单体解离。这种碳亚单位可以磷酸化许多底物的丝氨酸和苏氨酸残基。据信PKA存在于所有真核细胞中,并且亚单位C的底物似乎不是物种特异性或细胞特异性的。那么,不同细胞特有的cAMP功能是如何实现的呢?这已经成为一个谜。现在有两种可能的解决方案:(1)PKA有两种异构体,ⅰ型和ⅱ型,它们的区别是R亚基不同。由于不同的R亚单位存在于细胞的不同局部区域,解离的C亚单位可以磷酸化不同的底物。(2)细胞对引起cAMP浓度变化的刺激的反应似乎依赖于PKA的底物。也就是说,不同类型和数量的PKA底物预先存在于不同的细胞中,因此在不同的条件下,cAMP的作用是不同的,导致底物下游不同的信号转导途径。

此外,还发现当细胞内cAMP浓度增加时,细胞增殖停止(主要见于成纤维细胞和造血细胞)和细胞增殖促进(主要见于上皮细胞和内皮系统细胞)都会发生。显然,情况非常复杂。

2.静止期细胞内游离钙离子浓度为10-8 ~ 10-7 m,保持在很低的水平。细胞外钙浓度为10-3 m。这样,细胞内外钙离子浓度的梯度为104-105倍。信号刺激后,细胞内游离钙离子的浓度上升到10-6 m的水平,增加的原因是储存在细胞中的钙离子被释放,细胞外的钙离子流入细胞。只有当细胞膜上的钙通道打开或细胞被激活时,细胞中的钙离子浓度才会立即升高。

细胞中的钙离子必须与蛋白质结合才能发挥作用。细胞中有多种蛋白质可以与钙离子结合。1953年在大多数非肌肉细胞中发现的钙调素被认为是与钙离子相互作用的主要蛋白质。每个钙调素分子可以结合4个钙离子。一旦两者结合,钙调素的构象就会改变,从而影响钙调素的功能。

钙调素是如何工作的?原来有两种钙调素结合蛋白。一种是酶,由钙离子-钙调蛋白复合物激活,由钙调蛋白依赖性蛋白磷酸化酶ⅱ(激酶ⅱ)和肌球蛋白轻链激酶代表。另一种是与细胞骨架相关的蛋白质。它们包括MAP2和结合微管的调节蛋白作为测试因子。在被激酶ⅱ激活后,它们直接与钙离子-钙调素复合物结合,因此微管与肌动蛋白纤维分离。可以看出,这些蛋白质与细胞骨架的形成和功能有关。这表明信号转导可以调节细胞结构。

3.磷脂代谢[/BR/]1953年,Hokin和他的妻子在鸽子胰腺切片中发现乙酰胆碱刺激可以促进32P参与磷脂,这表明对化学信号的反应与构成细胞膜成分的磷脂代谢有关。稍后,将会知道这些磷脂是次要组分,即肌醇磷脂,其占细胞膜磷脂的不到5%。因此,这种反应被称为磷脂酰肌醇反应。1975年,林可唯发现当细胞对刺激做出反应时,细胞内游离钙离子的浓度增加,这导致钙离子由于π分解从外部细胞流入细胞的想法。

肌醇磷脂主要分为三类:肌醇磷酸盐(PI)、肌醇磷酸盐-4-磷酸盐(PIP)和肌醇磷酸盐-4,5-二磷酸盐(PIP2)。PIP,PIP2占所有磷脂的不到1%。通过新陈代谢,它们在细胞膜附近的信号转导系统中发挥重要作用。收到化学信号后,磷脂酶C(PLC)被激活水解PIP2,产生二酰甘油(DAG)和肌醇-1,4,5-三磷酸(IP3)。IP3与钙通道上的受体结合,将钙离子从钙离子库中释放到细胞质中。IP2进一步代谢为IP4(肌醇-1,3,4,5-四磷酸),其作用于细胞膜,导致细胞外钙离子流入细胞,维持钙池中高浓度的钙离子。

此外,PIP2的分解产物之一DAG于1979年在奚仲被发现激活依赖钙离子和/或磷脂的蛋白磷酸化酶(C激酶,PKC)。在微量钙离子的介导下,激酶与细胞膜磷脂酰丝氨酸结合形成钙离子-磷脂酰丝氨酸-酶三元复合物。与这种复合物结合的DAG显著增加了PKC活性。因此,DAG、cAMP和钙离子持续充当第二信使。最近,已经提出了一种在细胞反应期间维持一定量的DG的机制。提出了磷脂酶D作用于磷脂酰胆碱生成磷脂酸的反应途径。作为第二个信使,达格的主要功能是激活PKC。此外,它还被脂肪酶分解成花生四烯酸(前列腺素、血栓素等的前体)。),还能使磷脂酶C和磷脂酶A2活化,降低细胞膜流动性等。

PKC至少有7种,被PKC磷酸化的底物包括细胞膜受体、细胞骨架蛋白、酶、核蛋白等。此外,还发现了强有力的致癌物质,如TPA受体。PKC在调节细胞增殖中起着重要作用。

综上所述,cAMP、钙离子、AG等细胞内第二信使可以激活各种特定的蛋白质磷酸化酶。其中一些磷酸化功能蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基,另一些磷酸化底物。它们在信号转导途径中的作用值得研究。

综上所述,负责信号转导的信号转导系统可以概括为四个组成部分:检测器-信号接收和检测,这是受体的主要任务;效应器——使信号产生最终效果,如腺苷酸环化酶或磷脂酶c可以发挥这种作用;转换器-控制信号时间和空。例如,G蛋白决定了GTP的水解速率和效应物的激活时间。结果,输入信号不仅被大大放大,而且还起到信号定时器的作用。调谐器——它修饰信号转导途径的成员,如磷酸化;多种信号转导途径相互关系的协调也是在配体存在时保持信号转导途径连续和畅通的一个因素。