40000字硕士毕业论文药效学模型论文:药物与靶标影响网络预测方法的探讨

论文类型：硕士毕业论文

论文字数：40000字

论点：药物,相互作用,方法

论文概述：

本文以四类人类的药物勒1标家族（包括G蛋白偶联受体，酶，离子通道，核受体）作为主要研究对象，突破传统研究方法上的局限，从网络药理学的角度，融合了多种生物特征，利用特征选择，

论文正文：

第一章引言

1.1研究背景、目的和意义
现代新药研发的关键是首先找到、确定和制备药物分子标记。药物靶向是指具有药效作用并能被药物作用的生物大分子，如受体、酶、离子通道和核酸。药物分子的一系列重要功能与瘦素的特异性识别密切相关。它们相互作用的前提是药物能够特异性识别Ji蛋白，即它们具有特异性结合模式和特异性结合位点，从而实现其生物学功能。
研究表明，大多数药物可以与多种蛋白质结合。对乐标来说，多种药物之间也存在相互作用。这是不可避免的现象。哪些是偶然现象？一般认为，药物配体分子识别必须有一般意义上的规律，除了“基因编码”之外，还应该有“结构编码”。因此，通过研究和理解这些相互作用规律和详细信息，研究者可以设计、修饰或找到一些药物配体，从而大大提高药物配体研发的效率。研究表明，尽管利奥蛋白通过与药物的相互作用在细胞中发挥作用，但药物和牺牲蛋白之间的相互作用是由复杂的生物网络调节的。因此，以全基因组为研究范围，观察药物在全球基因网络上作用方式的网络药理学(NetworkPharmacology)作为药物研发的下一个研究方向，近年来受到越来越多的关注。例如，细胞中的表皮因子受体家族(ECFR)、血管内皮生长因子受体家族(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体家族和非受体激酶及其介导的信号转导网络等受体激酶均基于网络药理学的新视角。
然而，目前，由于通量、精度和成本的影响，难以广泛应用传统实验方法来阐明这些潜在的药物-牺牲标记物相互作用。这使得我们对药物分子化学空和标记蛋白基因空之间关系的理解仍然非常有限。例如，虽然国家生物信息技术中心(NCBI)的公共化学数据库(PubChem)存储了大量关于化合物的信息，但每种化合物与其对应的目标牺牲蛋白之间的信息量仍然非常小，这意味着许多潜在的药物引导相互作用关系尚未被发现。因此，迫切需要开发有效的计算方法来帮助研究者挖掘药物与牺牲标记物之间的相互作用规律，从而为实验研究提供补充和辅助依据。

1.2国内外研究现状
药物牺牲标签是药物研发的基础。在过去的几个世纪里，人们依靠500多个已知的药物牺牲标签来发现药物。这些药物已经得到了很好的开发和利用，因此寻找和鉴定新的药物标志物具有重要意义。如果一种新的药物标记物能够被成功开发，这不仅意味着能够找到具有新结构和新机制的新药物，而且能够找到治疗以前无法治疗的疾病的方法。因此，寻找、确定和制备药物标记分子一直是生命科学界的重要研究课题之一。
目前，药物牺牲标记物发现的常用实验方法包括差异蛋白质组学、微生物基因组学、核磁共振技术、RNAi技术、细胞芯片技术、基因敲除动物、基因转染技术等。然而，随着分子生物学数据的不断增加，仅使用传统实验方法的高通量和大规模分析与研究已不能满足当前药物研发的需求。这需要大量的人力和财力，新药的开发周期也很长。因此，迫切需要借助计算机开发高效的计算方法，以帮助研究者快速有效地发现潜在药物靶标之间的相互作用规律，加速药物开发。
近年来，国内外学者为解决上述问题开展了大量的研究工作，并提出了多种预测方法来研究药物与牺牲蛋白的相互作用。典型的方法包括分子模拟对接文本挖掘方法、半监督学习方法、基于核的回归模型方法(KRM)、二部图局部模型方法(BLM)和基于分子特征的方法。分子对接方法不能有效地应用于具有未知三维结构的蛋白质，因此通常难以大规模使用这种技术。文本挖掘技术通常基于关键词查询，复合名称和基因名称的冗余性往往不能应用于最新的研究成果。其次，如何提高预测精度也是一个有待解决的问题。尽管基于分子特征的方法整合了多种生物特征，但该方法未能从网络本身的拓扑结构上深入分析和研究药物-牺牲标记物相互作用的规律。其次，正负样本是随机选取的，这使得该方法也有一定的局限性。

1.3论文的主要工作
众所周知，新药的开发和研究是一项系统工程，涉及到大量的投资和风险。在当代药物开发过程中，发现和选择合适的药物牺牲蛋白是药物开发的第一步。因此，如何有效预测药物引导相互作用已成为当前研究的热点，其重要性不言而喻。本文提出了多种药物标签相互作用的预测方法。通过收集可靠的数据源并提取各种生物信息特征(如蛋白质同源性相似性、蛋白质序列特征、蛋白质功能信息、化合物结构信任度、化合物功能群信息和药物标签网络拓扑特征等)。)，将特征选择方法用于特征蹄选择，寻找能够更好地反映潜在药物4E标签相互作用机制的最优特征子集，尝试使用监督和半监督学习方法解决药物标签相互作用网络预测问题。

第2章药物-靶标相互作用网络预测相关知识……6
2.1目标和药物的概念.........6
2.2机器学习的基本理论……8图2.3的基本理论.........10
2.4绩效评估指标和方法........12
2.5本章概述……15
第三章基于半监督学习方法的药靶相互作用预测.......16
3.1导言.......16
3.2数据集构建……18
3.3方法概述.......19
3.4结果和讨论…… 21
3.5本章总结…… 24
第4章基于二部图学习的药物-靶标相互作用网络预测…… 25
4.1引言…… 25
4.2数据集构建…… 26
4.3方法概述…… 27 [/ Br/]4.4结果和讨论........31
4.5本章摘要........37
第5章基于图形的半监督学习方法预测与疾病相关的药物-靶标相互作用网络........39
5.1导言........39
5.2数据集构建.........41
5.3方法概述........44
5.4结果和讨论........47
5.5本章摘要........53
第6章总结和展望.........54
6.1文件工作总结........54
6.2未来工作展望........56
参考资料........64

第6章总结与展望

6.1论文工作总结
大多数药物通过与人体内的合法分子相互作用产生治疗效果。蹄的选择和新的药物作用牺牲标记的确定已成为当前药物研发的焦点。过去，制药公司花了十几年和几十亿美元才成功开发出新药并投放市场，这不仅耗费了大量的人力物力，也制约了公司自身新兴技术的发展。自20世纪90年代以来，人类基因组测序取得了巨大进展，这也使得利用计算机发现与药物作用有关的基因和蛋白质，进而加速新药开发成为可能。近年来，通过生物信息学方法预测药物标签相互作用已成为一个热门话题。
本文以人类药物Le1标准家族的四种类型(包括G蛋白偶联受体、酶、离子通道、核受体)为主要研究对象，突破传统研究方法的局限性，从网络药理学的角度结合多种生物学特性，利用特征选择、监督学习和半监督学习来开发预测药物引导相互作用的新方法。实验结果表明，通过收集可靠的数据源来优化各种生物特征的特征，这对预测药物引导相互作用具有不可替代的作用。然而，使用合适的超参数选择方法对分类器的预测精度也起着至关重要的作用。实验结果表明，在预测药物——乐！我们的方法在标准交互中是可行和有效的。从实用的角度来看，该方法为发现药物与蛋白质相互作用的规律和机制，以及寻找人类相关疾病的起点提供了新的参考价值。

6.2未来工作展望
尽管本文基于统计学和计算机知识开发了一些药物——乐！开发了一种新的标记物相互作用预测方法，挖掘了药物-标记物网络的相关信息，并讨论了其生物学意义。然而，本文所做的工作只是药物引导相互作用预测的一部分，要真正揭示药物引导相互作用的机制，还有许多工作要做。未来预测药物-蛋白质相互作用的研究主要可以从以下几个方面进行:
1。从蛋白质相互作用网络层来看，蛋白质通常通过与细胞中的其他分子相互作用来发挥其功能。目前，大多数药物标签是蛋白质。因此，研究工业工程标记蛋白在蛋白质相互作用网络中的拓扑分布和结构域组成，总结药物标记的发现规律，对药物研发过程中药物标记的选择具有一定的指导作用。
2。从药物副作用的角度进行药物-牺牲标记物相互作用的研究。尽管研究人员不断开发许多新技术和方法来发现潜在的药物牺牲标记物，但要找到与适当药物相互作用并成功应用于临床实践的牺牲标记物蛋白并不容易。由于革兰氏阴性标记蛋白与疾病相关，选择合适的药物可以调节标记蛋白的生理活性，进一步改善疾病症状。然而，如果药物在调节过程中不可避免地产生严重影响，蹄选择它们相互作用的沙鼠蛋白也是不合适的。因此，在药物-革兰氏阴性相互作用的研究中，考虑药物的副作用具有重要的生物学意义。
3。通过挖掘药物标签网络之间的拓扑信息，研究复杂生物网络中药物标签的相互作用；在疾病相关网络中寻找具有特定治疗途径的位点；通过分析自举蛋在蛋白质相互作用网络中的分布规律，探讨自举蛋白在调控网络表达中的生物学意义，从而为新药研发和新药新用途提供更加科学有效的技术方法。
展望后基因组时代，生物信息学方法在药物牺牲靶蹄选择研究中的应用才刚刚开始，其发展有赖于生物学、化学、数学、计算机科学等学科的共同进步。可以预见，生物信息学在药物开发的全过程中具有无限的潜力和广阔的前景，并将在推动新药开发方面发挥巨大作用，产生深远的影响。

参考
[1]武文、鹿城、陈思宇、俞尼芳。已列出且目前处于第三阶段临床开发的多靶激酶抑制剂的抑制谱和信号转导途径分析。药学杂志，2009，44(3): 242-257。
[2]李学军王娟。基于细胞信号动态网络的药物靶标发现。药学杂志，2010。45:1-8。
[3]王胜奇周哲。药物靶标搜索与验证方法研究。外国医药分册，2005，32(3): 145-149。
[4]刘伟，谢宏伟。基于生物信息学方法发现潜在药物靶标。生物化学和生物物理学进展，2011。38(1): 11-19。
[5]许仲能。生物信息学。北京:清华大学出版社，2008。
[6]我是明普，辛宁公司，迈耶药品公司。它们的目标以及药物目标的性质和数量。纳特·雷夫·迪科夫。，2006，5: 821-834。
[7]雅各布·勒，《蛋白质-配体相互作用预测离子:一种改进的血液基因组学方法》。生物信息学，2008，24: 2149-2156。
[8]耶尔德林医学硕士、戈公基、库斯克医学硕士、巴拉巴斯亚、维达尔医学药物目标网络。Nat Biotechnol，2007，25: 1119-1126。
[9]霍普金斯大学网络药理学:药物发现的下一个范例。NatChem Biol\" 2008，4: 682-690。
[10]程爱华，科尔曼·R·g，史密斯·k·t，曹青，索拉德·R，卡夫瑞·d·R，萨尔斯伯格，黄爱诗.基于结构的最大亲和力模型预测分子药物可药性，纳特·生物技术，2007，25: 71-75 .