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36520字硕士毕业论文FOXE1基因多态性与甲状腺乳头状癌的遗传易感性

论文类型:硕士毕业论文
论文字数:36520字
论点:基因,甲状腺癌,甲状腺
论文概述:

本文是基因工程论文,本研究探讨了 FOXE1 基因上 2 个 SNP 与乳头状甲状腺癌之间的关系,选择的位点是 rs1867278、rs965513。结果显示两个 SNP 位点上的基因型在两组中的分布均符合 Hardy-weinberg平衡

论文正文:

第一章序言

1.1甲状腺癌
甲状腺乳头状癌的病因尚未完全了解,其分布为偶发性(95%),但也存在家族聚集现象,提示其发生与遗传因素有关[1]。恶性肿瘤的发生主要是环境因素和个体基因易感性共同作用的结果。目前的研究表明,甲状腺乳头状癌可能是一种受多种基因和因素影响的疾病。与环境因素相比,遗传因素可能是PTC的主要危险因素。根据来源细胞的不同,甲状腺癌可分为滤泡上皮细胞癌和滤泡周细胞癌(即髓样癌),滤泡上皮细胞癌包括乳头状癌、滤泡癌和未分化癌。乳头状癌是指由滤泡细胞分化的恶性上皮细胞肿瘤,具有典型的乳头状/滤泡结构和核特征变化。这种癌症在临床上最常见,分化程度高,恶性程度最轻,占甲状腺癌的60%-80%。乳头状癌容易侵犯淋巴管,因此淋巴结转移可在早期发现,尤其是儿童。目前主要的治疗方法是手术切除,其次是放射性核素和甲状腺激素替代治疗,预后良好,5年生存率达90%以上。滤泡癌是指滤泡细胞分化但缺乏乳头状癌诊断特征的恶性上皮肿瘤,其发病率低于乳头状癌,约占甲状腺癌的10%-15%。一般来说,病程长,生长缓慢。大多数主要病灶是单个或多个。临床上,患者的主要症状是结节性甲状腺肿,坚硬如石,有时累及整片叶,后期可能出现邻近组织侵蚀、疼痛和远处转移。乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌都是分化癌。两者的治疗方法相似,但滤泡性甲状腺癌的预后稍差[2]。
………

1.2结节性甲状腺肿、甲状腺腺瘤、甲状腺炎与甲状腺癌之间的关系
拉希、卡特尔等人认为结节性甲状腺肿和甲状腺腺瘤都可以作为甲状腺癌发生,因为40%的甲状腺癌患者有5年以上的甲状腺肿病史。甲状腺肿流行区碘缺乏显然可被视为甲状腺癌的重要起始因素之一。马丁曾经认为单个甲状腺结节和多个甲状腺结节之间的组织学差异很小,因此多个甲状腺结节的癌变率高于单个甲状腺结节。然而,情况并非如此。根据世界文献,单个结节的癌变率为10%-25%,多个结节的癌变率为0.62%-7.5%。病理上,长期慢性炎症刺激可导致癌变。拉库尔、韦尔奇等人认为甲状腺原发性恶性淋巴瘤可能是由淋巴细胞性甲状腺炎引起的。临床上,慢性淋巴细胞性甲状腺炎与甲状腺癌并存,因此认为甲状腺癌可能与慢性炎症有关。
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第2章很全面

2.1 RET基因
RET对于交感神经、副交感神经和肠神经系统、肾脏和精子发生的早期发生至关重要[4,5]。研究表明RET是一种强有力的原癌基因,其突变激活、重排和融合(RET/PTC)与包括甲状腺癌在内的各种肿瘤密切相关,如甲状腺乳头状癌(PTC)、甲状腺髓样癌(FMTC)和2型多内分泌肿瘤(MEN 2)[6-8]。它还与先天性巨结肠(HSCR)
根据性别对病例组进行分类,并讨论了性别与遗传家族史和辐射暴露之间的相关性。结果表明,不同性别家族史的构成无统计学差异,而男性患者过去暴露于辐射的比例高于女性患者,具有统计学意义,表明男性甲状腺乳头状癌患者可能更易受到辐射。本研究探讨了FOXE1基因的两个单核苷酸多态性与甲状腺乳头状癌的关系。选择的基因座是rs1867278和rs965513。结果表明,两组样本在两个单核苷酸多态性位点上的基因型分布符合哈迪-温伯格平衡检验,表明样本来自大量随机交配群体,没有选择、突变等影响遗传特征的因素,具有代表性。如果这两个单核苷酸多态性位点与甲状腺乳头状癌相关,结果可以扩展到普通人群。甲状腺乳头状癌和FOXE1基因rs1867278和rs965513位点分析结果表明,rs965513位点与甲状腺乳头状癌无关,rs1867278位点等位基因与甲状腺乳头状癌有统计学关联,病例组等位基因c频率高于对照组,提示rs1867278位点可能是甲状腺乳头状癌的易感基因位点。我们不能排除这种关联的偶然性。基因多态性与肿瘤易感性之间的关系仍处于探索阶段,许多结论尚未得出,需要进一步研究和证实。
………等疾病的发生和发展有关。莱苏厄等人
结论在2002年检测到r et基因序列中的四个单核苷酸多态性位点,并研究了十个单倍型序列。结果表明,位于RET基因外显子2的A45A和位于外显子13的L769L与PTC相关。分析表明A45位点的等位基因A是HSCR的危险因素,同时也是PTC的保护因素。同时,该研究在意大利和法国人群中发现单体型基因频率分析的结果显示了一种特殊的过表达单体型GGCC,它可能作为PTC的低外显率易感基因,与PTC的发生和发展密切相关。视网膜电图的单核苷酸多态性/单体型和PTC敏感性研究相对有限。这些研究表明,PTC和RET的单核苷酸多态性如A45A、L769L[10、A43A [11、G691S和S904S
第3章材料和方法.........24
3.1研究方法.......24
3.2研究对象和样本收集........24
3.3实验原则和方法.......24
3.3.1基因组提取.......24
3.3.2基因序列检测...27
3.4数据库建立和分析...29
第四章水果...30
4.1流行病学数据描述和分析...30
4.1.1性别和年龄...30
4.1.2甲状腺疾病的遗传家族史.........30
4.1.3辐射暴露.........31
4.1.4吸烟和饮酒.........31
4.2福克斯1基因单核苷酸多态性的等位基因和基因型.......31[/比尔/] 4.3单核苷酸多态性等位基因和基因型分布及乳头状....33
4.4单体型和乳头状甲状腺癌........33
4.5单核苷酸多态性与甲状腺乳头状癌危险因素.......34
第5章讨论.......37可能相关性较弱。然而,目前大多数研究表明,RET的单核苷酸多态性/单倍型与PTC易感性之间的关系充其量只是轻微的,需要在大样本中加以证实。
………

2.2 BRAF基因
BRAF是细胞质MASK旁路中的丝氨酸/苏氨酸激酶,分子量为94kD,由BRAF基因[12]编码,在MASK信号通路中发挥重要作用。BRAF基因是一种原癌基因,位于7号染色体(7q34),属于RAF基因家族,含有18个外显子。大量研究发现,PTC的发生、发展甚至预后与BRAF基因突变有关。研究表明,BRAF基因中与PTC相关的单核苷酸多态性位点主要有BRAFT599I、BRAFV599E、BRAFV600E、BRAFV K600–1e和BRAFK601E。BRAFV600E基因的突变主要是外显子15第1799位核苷酸T>A的转化,即密码子600 (V600E)的错义突变,这在PTC中很常见。Knauf JA等人[13]2005年成功诱导体外培养的BRAFV600E蛋白转化甲状腺细胞,并在甲状腺组织BRAFV600E转基因小鼠体内成功诱导小鼠甲状腺癌。因此,推测BRAF蛋白的激活与PTC的发生有关。BRAFV600E突变目前被认为是PTC最常见的遗传突变。弗拉斯卡等人[14]研究了意大利西西里岛所有PTC患者BRAFV600E基因多态性与肿瘤、宿主和环境因素的关系,发现38.6%的PTC患者有BRAFV600E基因多态性,其中典型PTC患者的检出率为52%,大细胞PTC患者的检出率为26.4%。单因素分析表明BRAFV600E突变与甲状腺癌易感性、甲状腺外肿瘤浸润和颈部淋巴结转移密切相关。进一步的分析表明BRAFV600E突变可能是甲状旁腺外浸润和颈部淋巴结转移的独立前体因子,对微乳头状甲状腺癌(micro-PTCs)的研究也发现BRAFV600E与甲状旁腺外转移之间存在相关性。在对60例PTC患者的分析中,发现基质金属蛋白酶ⅸ的表达与brefv600e呈正相关,提示brefv600e影响PTC浸润的可能机制。BRAFV600E多态性与患者年龄、性别和碘摄入量无明显相关性。此外,BRAFV600E突变与环境之间的正相关在本研究中首次得到证实,即BRAFV600E突变可能与环境中的致癌物有关。
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[7]

第5章

[9]

[10]

人类基因组计划的完成使我们有可能了解个体和群体之间基因组的变异或多态性,并在分子水平上揭示了许多疾病的原因。近年来,利用分子生物学方法对人类疾病或健康现象的研究日益增多。越来越多与致病性相关的易感基因被发现,使我们对疾病原因的理解更加清晰。分子生物学已成功定位单基因遗传病的致病基因,但对于多基因引起的疾病,分子生物学仍有一定的局限性。本研究探讨了FOXE1基因中两个单核苷酸多态性对甲状腺癌的遗传易感性以及单核苷酸多态性与甲状腺癌危险因素的相互作用。这对了解PTC的发病机制和筛查高危人群具有积极意义。其他FOXE1基因位点的多态性是否也与PTC的遗传易感性有关,是否存在基因-基因和基因-风险相互作用需要进一步深入研究。
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参考资料(略)