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43200字论文范文HDAC制剂丙戊酸对小动物淋巴细胞的药效及其作用机制

论文类型:论文范文
论文字数:43200字
论点:细胞,表观,表达
论文概述:

HDAC克制剂丙戊酸对小动物淋巴细胞的药物结果和它作用机制钻研,T淋巴细胞是免疫系统中重要的免疫活性细胞,T细胞的活化和增殖是其执行免疫功能的基础,也是免疫调控的中心环节。

论文正文:

一、引言

表观遗传学(表观遗传学)最初是指研究基因及其表达产物对表型形成的影响。现在它主要用来指遗传基因表达的变化,而不是基因序列的变化。这种影响基因转录活性但不涉及脱氧核糖核酸序列变化的基因表达调控模式称为表观遗传调控,包括脱氧核糖核酸甲基化、组蛋白乙酰化、磷酸化修饰等。[。在生命过程中,基因在体内的表达不仅依赖于基因本身,还包括不改变基因序列的表观修饰(表观修饰)。因此,基因的表观遗传调控参与了生命的每个过程。
在肿瘤疾病的研究中,我们发现表观修饰对肿瘤的诊断、发生、发展和治疗具有重要意义。异常表观遗传修饰导致错误的基因表达,进而导致代谢紊乱、疾病甚至恶性肿瘤。以往的研究表明,基因组甲基化水平的持续降低会导致原癌基因的激活、转座子表达异常、基因组表达不稳定等。这些因素会促进肿瘤的发生。此外,组蛋白的过度乙酰化也是体内正常细胞恶性转化的诱因[2]。此外,表观遗传修饰对于炎症反应和相关疾病的发生和发展也具有重要意义。研究表明,表观遗传对免疫系统的影响主要是通过表观遗传修饰诱导Th细胞亚群的分化,打破Thl和ThZ细胞之间的平衡,促进体内炎症性疾病的发生。炎症反应过程中机体表观遗传的变化引起不同细胞因子的激活,导致细胞因子分泌水平的变化,并加重炎症反应的程度。一些研究还表明,调节性T细胞中FoxP3的表达受到表观调节的抑制,其转录抑制功能下调,这也是炎症反应发生的重要因素。
1。组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂染色质结构调控是真核细胞基因表观遗传调控的重要机制。染色质包裹的核小体高度有序的脱氧核糖核酸序列对转录调控具有重要意义。因此,特定基因的转录水平可以通过调节核小体组蛋白的乙酰化程度而受到影响。先前的研究表明,有两种类型的酶调节组蛋白乙酰化,组蛋白乙酰化和组蛋白去乙酰化(HDAC)。真核生物中的HAT可以将乙基酞-CoA的乙基酞基团转移到组蛋白末端片段特定位置的赖氨酸残基上,并用其负电荷中和赖氨酸上的正电荷,从而降低脱氧核糖核酸和组蛋白之间的亲和力,拉伸核小体的结构,促进启动子结合,激活基因转录。另一方面,HDAC去除了酞基,恢复了最初的阳性状态,将染色质压缩成更致密的结构,并抑制其转录活性。进一步的研究发现,除了调节组蛋白的功能,乙酰化修饰还可以调节多种非组蛋白的表达和功能,包括碱性和序列特异性转录因子、细胞周期相关蛋白和转录关键信号分子。

2,视网膜母细胞瘤蛋白等[6]。因此,HDAc可以通过调节乙酰化和去乙酰化的平衡状态参与基因的表观遗传调控。组蛋白去乙酰化酶抑制剂是近年来发现的一类新型靶向抗肿瘤药物。HDACI能抑制HDAC活性,使组蛋白乙酰化程度增加,改变核小体的原始带电状态,促进染色质结构的紧密卷曲,从而促进相关基因的转录。在肿瘤细胞中,hdaci表现为细胞形态和功能的改变,导致抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡和促进分化等一系列结果,从而达到治疗肿瘤的目的。一般认为,体内HDAc的过度表达和基因表达平衡的失衡容易导致细胞增殖、活化和细胞周期中相关分子的表达紊乱,从而导致细胞恶性转化。因此,HDAclS已成为[肿瘤化疗药物研究领域的热点之一。
最近的研究发现,HDACIs除了具有明确的抗肿瘤活性外,还具有免疫调节活性。研究表明,高密度脂蛋白受体激动剂通过抑制细胞因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和一氧化氮的合成参与各种炎症反应。体外研究表明,HDACIs-TSA对活化细胞表面标志CD4的表达有明显的抑制作用。然而,它对灭活的T细胞表面分子的CD4表达没有影响,这表明HDACIS能够抑制T淋巴细胞表面标记物的表达,并且对初始的T细胞具有免疫抑制作用。除淋巴细胞外,HDAcIS也对Dcs有影响。HDACIS能抑制表面分子CD14、共刺激分子CD80和激活标记cD83的表达,对树突状细胞免疫功能有抑制作用。同时,对于调节性T细胞来说,人类树突状细胞还可以促进其标志物FOXP3的表达,从而导致调节性T细胞的产生增加并参与多种炎症反应,如小鼠的系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎,以及免疫系统疾病如移植物抗宿主病[4】。因此,HDA·CLS是一个潜在的免疫调节剂,其免疫调节机制需要进一步探索。

[目录/br/]二。实验材料和设备..............................12
l实验动物...............................................12
2主要试剂......................................................12
3主要文书.............................13
3,实验方法和步骤.............................................10
1。小鼠淋巴细胞悬液的制备.........................................16
2。2的影响。ZVPA对小鼠淋巴细胞早期激活的影响..............................16
3。CFDA-硒染色法检测小鼠T淋巴细胞VPA..............................16

讨论
研究了HDAC制剂丙戊酸对小动物淋巴细胞的药效及其作用机制。t淋巴细胞是免疫系统中重要的免疫活性细胞,t细胞的激活和增殖是其免疫功能的基础和免疫调节的中心环节。淋巴细胞的过度活化和增殖会导致自身免疫性疾病和器官移植排斥。然而,持续的淋巴细胞无反应会导致免疫缺陷和易感疾病。因此,研究能够调节T淋巴细胞活化和增殖的药物,对有效控制机体免疫反应具有积极作用。我们采用体外小鼠T淋巴细胞活化、增殖、周期、凋亡和细胞因子表达模型,从细胞和分子水平系统分析了V团队对免疫系统调节的影响。
结果表明,VRA能显著抑制多克隆刺激因子诱导的T淋巴细胞增殖和细胞因子表达,且呈剂量依赖性,同时对淋巴细胞的活化和凋亡具有双向调节作用。体外诱导淋巴细胞活化的方法有很多。PKC激活剂和钙离子导入剂的组合可以模拟磷酸肌醇水解产生的两个第二信使分子DAG和IP3,激活PKC,提高细胞内钙离子的水平,从而绕过信息传递相关蛋白穿过膜。两者的协同作用可诱导细胞因子基因如白细胞介素-2和干扰素-γ[40]的活化和表达,另一方面,柯纳通过与T细胞表面CD3Ting cR复合物结合,将导致一系列细胞表面分子磷酸化,包括eD3、eD4、CDs和淋巴细胞活化因子(白细胞活化因子,LAF-1),然后活化蛋白激酶c(蛋白激酶c,PKCe)和细胞内钙离子通道,引起细胞活化和增殖。这两种刺激剂的共同点是它们最终通过不同的途径引起细胞内钙通道开放和PKC激酶激活。在本研究中,我们利用这些多克隆刺激剂研究了HDAC抑制剂VPA体外培养系统的免疫调节作用及其机制。
文献报道显示,PDB联合离子霉素诱导的淋巴细胞中表达白细胞介素-2的CD4+T细胞百分比高于cDS+T细胞,而表达干扰素-ya的T细胞百分比正好与[相反56]。实验结果与这些报道一致,表明白细胞介素-2主要由CD4+T细胞分泌,而白细胞介素主要由CDS+T细胞表达。此外,我们还发现,当口服达到体内浓度时,VPA能显著降低CD4+和CDS+T细胞上白细胞介素-2和干扰素-Y的表达。当VPA浓度增加时,其抑制作用更强。值得注意的是,VpA对白细胞介素-2+干扰素-幼稚细胞和双阳性细胞也有明显的抑制作用。研究表明,同时表达白细胞介素-2和干扰素-ya的CD4+和cDS+T细胞是分化早期的细胞,相当于中央记忆细胞,而仅表达其中一种细胞因子的细胞处于分化晚期,相当于效应记忆细胞。该小组明显抑制不同分化阶段的T细胞表达细胞因子的能力。

参考
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[2]王晓丽,于颖,炎症表观遗传调控机制及其在奶牛乳腺炎抗病育种中的应用前景[[]遗传学杂志,2010,32(7):663-666。
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